开拓药业普克鲁胺治疗新冠预计本月发布临床数据|开拓药业_新浪财经

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出品：新浪财经上市公司研究院

作者：肖恩

　　“十四五”新征程开局，作为全球第二大医疗市场，中国大健康产业正迎来黄金十年。以生物医药、创新医疗器械企业为代表中国新势力，以超出常规的速度进化，追赶甚至超越海外药企。近年来，江苏生物医药产业规模全国领先、创新能力优势明显、骨干企业竞争力强、区域特色集群初步形成。

　　近日，新浪财经上市公司研究院走访了江苏苏州生物医药产业园，并与开拓药业CFO卢燕女士就投资人关心的普克鲁胺新冠临床试验及其他药物临床进展等话题进行了交流。

来源：新浪财经上市公司研究院

　　以下为主要观点提炼：

　　新浪财经：普克鲁胺在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）适应症的进度是如何预计的？对于相关市场规模有什么样的指引？

　　开拓药业CFO卢燕：普克鲁胺单药治疗前列腺癌的中国III期临床试验预计明年能出数据，之后向国家药监局递交上市申请的NDA申报，如果顺利的话2023年获批上市。目前前列腺癌每年新增患者约十几万，并且以双位数的速度增加而由于人民生活方式改变和寿命增加，前列腺癌将成为男性第一高发癌症的可能性，市场规模很大。

　　新浪财经：开拓药业普克鲁胺第一个临床适应症是mCRPC，但有可能成为新冠口服特效药，反而可能在2022年率先上市，先创收？

　　开拓药业CFO卢燕：新冠适应症的进展应该比前列腺癌适应症快，我们的盈利预期提前是可能的。因为新冠适应症是一个更大体量的市场空间，而且是在全球范围内。事实上，新冠适应症临床试验获批开展的进度是比较快的，开拓药业于2021年3月至5月先后取得美国FDA同意开展普克鲁胺针对轻中症非住院患者的III期全球多中心临床试验以及针对重症住院新冠患者的III期全球多中心临床试验，这主要是由于我们此前在美国做临床试验积累了安全性数据，有好的申报基础。我们开展新冠临床试验也一直与FDA保持沟通，预计本月（12月）将公布普克鲁胺治疗轻中症新冠患者试验的中期数据。

　　新浪财经：普克鲁胺在巴拉圭获得紧急使用授权（EUA），统计死亡率下降还是挺明显的，跟巴西的数据也很吻合。

　　开拓药业CFO卢燕：对，我们在巴拉圭获得EUA用于住院新冠患者的治疗后，捐赠了10万片普克鲁胺，后面搜集到真实世界的数据与此前巴西的研究试验结果一致，死亡风险大大降低。

　　新浪财经：开拓药业目前在雄激素性脱发方面的进展也比较快，目前已经进入了3期临床，而且是中美都有临床布局，这块我们预计什么时候能NDA？

　　开拓药业CFO卢燕：是的，我们福瑞他恩目前在雄激素性脱发男性、女性领域都有布局。我们的福瑞他恩是国内首个雄激素受体拮抗剂的防脱发外用药，临床数据显示效果和安全性都非常好。

　　目前针对男性雄激素性脱发的中国III期临床试验正在开展中，临床方案设计是双盲试验，与安慰剂对照，计划入组416人。预计明年下半年向国家药监局递交NDA上市申请，2023年上市。后续市场策略方面，肯定考虑申报OTC认证，公司也已经和京东、国药签了合作，后续也要和其他大的经销商和线上运营平台合作。福瑞他恩作为需要终生使用的治疗脱发产品，我们预计在中国是几十亿元收入的产品，国外市场考虑授权出去。另外，福瑞他恩同时在中国推进痤疮的I/II期临床试验。

　　新浪财经：PROTAC技术是近几年生物医药领域比较前沿的发展趋势，我们有AR-PROTAC布局在雄性激素脱发和痤疮领域，我们在PROTAC技术的积累怎么样？

　　开拓药业CFO卢燕：AR-PROTAC外用于雄激素性脱发，希望一周涂抹头皮两三次就可以，因为药物的生物利用度提高，使用频次可以更低。我们目前在布局多个靶点的PROTAC研发，但由于PROTAC的分子量相对较大，这个技术含量很高，目前全球进展最快的只是在临床II期阶段。

　　以下为公司详情：

　　开拓药业由童友之博士于2009年在苏州创立，公司主要以雄性激素受体（AR）相关疾病为核心，研发涉及新冠、肿瘤、脱发及痤疮等领域，布局的靶点包括AR抗结剂、AR-PROTAC、ALK-1单抗、mTOR抑制剂、PD-L1/TGF-β双抗、Hedgehog/SMO抑制剂等。

　　其中，基于AR抗结剂机理的普克鲁胺、福瑞他恩临床进程领先。普克鲁胺的新冠适应症III期临床数据有望在本月公布，并可能在明年上市贡献收入，而mCRPC适应症有望在2022年递交NDA并于2023年贡献收入，并有潜力超越恩杂鲁胺成为Best in class。福瑞他恩则是拓荒几亿痤疮及激素脱发患者市场，面对的是庞大的OTC需求，将成为公司重要的业绩贡献来源。

　　普克鲁胺新冠适应症有望本月出临床数据

　　由于新冠病毒是在TMPRSS2蛋白帮助下经过ACE2蛋白进入宿主细胞的，而开拓药业的核心资产普克鲁胺作为特殊的AR抑制剂在新冠病毒侵入细胞的过程中实现“关门效应”，即下调患者细胞的两个关键蛋白——ACE2和TMPRSS2的表达水平，将新冠病毒阻挡在正常细胞外，因而对轻中症新冠治疗有效。

　　此外，普克鲁胺还可加速新冠病毒从患者体内的清除进程，有效降低感染率，另可激活N rf2抑制新冠肺炎感染中后期多种炎症因子的产生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。因此普克鲁胺对新冠重症患者也有疗效。由于普克鲁胺与恩杂鲁胺、阿帕鲁胺等的分子结构存在较大差异，因此普克鲁胺有可能成为了新冠口服特效药。

（图1．普克鲁胺分子结构，资料来源：公司资料，公开信息）

　　随着新冠病毒将一直伴随人类的预期升温，口服特效药将成为最重要的解决方案之一，目前新冠口服药全球主要玩家有：

　　（1）3CL蛋白酶抑制剂：辉瑞的PF-07321332、盐野义的S-217622、Enanta的EDP-235；

　　（2）RNA聚合酶抑制剂：默克的Monupiravir、君实生物的VV116等；

　　（3）雄激素受体拮抗剂：开拓药业的普克鲁胺。

　　默沙东的Molnupiravir：尽管Molnupiravir已获得英国批准上市，且FDA也在审核其EUA申请，但其治疗轻度至中度新冠患者仅能降低住院率或死亡率30%，低于中期分析的约50%。

　　辉瑞的PAXLOVID：针对非住院的新冠肺炎成人患者，辉瑞的PAXLOVID基于随机、双盲、3期试验数据显示：在症状出现后三天内接受治疗的患者中，与安慰剂相比，PAXLOVID使任何原因导致的COVID-19相关住院或死亡风险降低了89%（主要终点）。辉瑞已向FDA紧急使用授权，并签署了一份价值52.9亿美元的合同。意味着Paxlovid的售价为一个疗程529美元（约3378元人民币）。

　　但消息称，PAXLOVID试验参与者数量或低于400人，且样本45%是美国人，而默沙东的Molnupiravir临床是分布了全球代表性的几十个国家，因此PAXLOVID也面临质疑。此外，尽管放开了仿制，但蛋白酶抑制剂药物合成工艺难度大，成本较高。

　　开拓药业的普克鲁胺：区别于其他AR抗结剂，普克鲁胺作为治疗新冠是一个“意外”的存在，对于开拓药业来说，这是一个意外的惊喜。普克鲁胺目前针对轻中症新冠患者的随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期临床试验的中期分析数据有望在12月公布，主要的临床终点是能多大程度降低住院和死亡的风险。普克鲁胺的三项全球多中心III期临床试验覆盖了轻、中、重症患者，是全球唯一一个进入III期注册性临床试验用于治疗新冠重症患者的小分子口服药物。

　　此前在巴拉圭（获得EUA）的25 名住院男性和女性患者的治疗并获得初步结果显示，在真实世界中，死亡率为4%，远低于巴拉圭入院死亡率平均水平。尽管人数较少，但与巴西的研究试验公布的结果一致。在巴西进行的研究试验中，普克鲁胺可降低轻中症患者的住院风险约90%，死亡风险降低100%，降低重症患者的死亡风险约78%。

　　近日，巴克莱分析师Carter Gould预测，在假定供应1亿剂的情况下，新冠口服药Paxlovid在2022年的销售额将达到400亿美元，这将大大超过目前的药王修美乐。而如若普克鲁胺能顺利在全球上市，考虑到生产成本和难度较Paxlovid更低，有望为开拓药业创造巨大回报。

　　前列腺癌适应症（mCRPC）预计最快2023年创收

　　对于开拓药业来说，最早开启临床试验的是在2015年普克鲁胺针对前列腺癌mCRPC的临床试验获国家药监局和美国FDA许可，在经过6年的临床试验后，III期临床数据也将于2022年公布。

　　临床数据显示，前列腺癌晚期疾病中往往伴随AR的扩增或突变，且绝大多数晚期前列腺癌患者进展为mCRPC，因此，mCRPC成为了多数前列腺癌患者的“归宿”。而前列腺癌作为目前全球第五大癌种，目前对于mCRPC的治疗选择仍然有限，CSCO指南显示一线治疗主要采用阿比特龙及恩扎卢胺，多西他赛等化疗已经成为mCRPC二线治疗的首选，甚至要选用放疗的治疗手段。

（图2． mCRPC的CSCO治疗指南，资料来源：CSCO指南，公开信息）

　　在这种情况下，恩杂鲁胺和阿比特龙年销售额达到了51.9亿美元、24.7亿美元，均成为了重磅药。

　　而开拓药业的普克鲁胺有望成为治疗mCRPC的潜在Best in class（同类最佳药物），因为在用药过程中，雄激素受体过度表达成为恩杂鲁胺和阿比特龙常见的耐药机制。相比之下，普克鲁胺不仅仅是AR抗结剂，还能下调雄激素受体的表达，此外普克鲁胺对CYP家族酶无诱导作用，且对于AR的结合域亲和力更强。因此，普克鲁胺未来商业化定位不仅仅在于竞争恩杂鲁胺和阿比特龙的销售市场，同时还可用于上述两种药物因耐药后的替代治疗方案。

　　目前普克鲁胺在中国开展mCRPC阿比特龙及多西他赛失败后的二线单药以及联合阿比特龙用药的两个III期临床试验。在美国开展mCRPC阿比特龙或恩杂鲁胺失败后的单药二线治疗的临床II期试验。预计，在中国的两项（单药、联合阿比特龙）用药的III期临床数据也将于2022年公布。福瑞他恩或幸运地敲开庞大的OTC脱发、痤疮市场

　　据开拓药业CFO卢燕介绍，开拓药业在早先筛选普克鲁胺的过程中，发现了渗透性更强的福瑞他恩，尽管福瑞他恩并不适合作为治疗前列腺的药物，但是良好的渗透性却成为了治疗脱发和痤疮的优势。

　　根据《中国人头皮健康白皮书》数据显示，当前我国脱发人数已经超过2.5亿人，所有脱发人群里，男性约1.63亿，女性约0.88亿。中国18岁以上的成年人，每5位男性就有1人脱发，每20位女性中有1人脱发。沙利文数据显示，所有脱发人群当中AGA（雄性激素脱发）患者数在2020年达到1.34亿人，且还在缓慢增长，其中男性占比近80%。

（图3.AGA及痤疮的市场空间巨大，资料来源：公司资料，沙利文报告）

　　沙利文数据显示，预计2028年中美的AGA市场规模将达到50亿元、14亿美元，而目前国内已上市两款AGA药物---米诺地尔及非那雄胺。AGA市场过去22年没有新药获批上市，因此米诺地尔及非那雄胺成为了雄激素性脱发的两个常见推荐方案。

　　但米诺地尔及非那雄胺的缺陷都非常明显，非那雄胺可造成性功能障碍的严重副作用，且仅对男性患者有效，而米诺地尔无明确的作用机制且普遍反映效果一般。

　　事实上，AR在人体里各个不同的器官有不同的表达，所产生的功能也不一样。在前列腺这个器官抑制AR可以治疗癌症，在皮肤表面抑制AR可以治疗脱发，在脸部抑制AR可以治疗青春痘，是广泛存在的一个靶点。

　　作为AR抗结剂的福瑞他恩是目前国内唯一一款处于临床试验晚期阶段的雄脱治疗性产品。相较于目前市场上仅有的两款雄脱药物，福瑞他恩优势明显，药理机制清晰且无性功能障碍等副作用，同时避免了“狂脱期”。福瑞他恩在11月24日公布了男性II期试验由于2期数据良好，获得NMPA批准进行3期临床试验，距离NDA上市又进一步。且福瑞他恩获FDA同意正在开展II期临床试验，开拓药业有望开拓美国14亿美元市场。中国女性AGA试验目前仍在进行II期临床。

　　此外，在痤疮方面。福瑞他恩也是目前正在开发的作局部皮肤科用途的潜在同类首创小分子AR拮抗剂，市场未被满足的临床需求很大。福瑞他恩在中国痤疮适应症已获批开展临床试验，已2021年4月开展患者招募入组。目前已完成I期临床试验，正在开展II期临床。

　　沙利文报告显示，2018年中国有1.2亿年龄在10-25岁之间的痤疮患者，且在稳步增加。雄激素及其受体信号通路对皮脂腺及皮脂分泌的影响是引起痤疮的重要因素之一。

　　2020年8月，Cassiopea公司宣布，美国FDA批准AR抗结剂Winlevi（Clascoterone，1%乳剂）上市，用于治疗12岁及以上患者的痤疮，这款创新疗法是近40年来FDA批准的首款具有创新作用机制的痤疮药物。是一种外用雄性受体激素抑制剂，Cassiopea公司还在开发Clascoterone作为雄激素性脱发的治疗手段，目前在临床III期阶段。

　　参考Clascoterone，福瑞他恩在雄激素性脱发、痤疮等两个适应症上，均在中国和美国有布局，美国的进度要中国晚一些，但考虑到全球长达22年、40年没有批准相关新药，只要福瑞他恩疗效显著，时间早晚影响不大，因为竞争格局相对清晰。且参考米诺地尔和非那雄胺，开拓药业研发的福瑞他恩是喷雾剂，预计后续有可能获批为OTC非处方药，以触及更大范围的患者。

　　多靶点布局 AR-PROTAC覆盖雄激素性脱发、痤疮

　　除福瑞他恩外，开拓药业还布局了AR-PROTAC覆盖雄激素性脱发、痤疮市场，双保险也说明开拓药业非常看好这一关于“美”的市场。

　　而PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术已经经过10多年的发展，已经逐渐成熟。PROTAC可以解决小分子靶向80%靶点药难成药及基因突变的耐药问题，且药物活性要比小分子大得多，代表了未来新药研发的趋势之一。

　　开拓药业的GT20029已于2021年4月获批临床，成为国内第二款进入临床的PROTAC，也是全球第一款进入临床的外用PROTAC，侧面反映开拓在PROTAC领域布局的领先。而事实上，在临床前研究中，GT20029也确实显示出的有效性优于其他小分子AR拮抗剂的优势，并于7月获FDA批准开展临床研究。

　　值得一提的是，鉴于PROTAC分子量较大、口服生物利用度不佳的障碍，开拓药业并未执拗于口服给药，而是绕过口服开发了外用的、局部皮肤给药的AR降解剂，有效减少药物暴露的同时提升药物的局部疗效。

　　此外，尽管作为港交所18A生物医药企业，但开药药业的靶点布局相对更加丰富，除普克鲁胺、福瑞他恩、AR-PROTAC之外，还布局了包括ALK-1单抗、mTOR抑制剂、PD-L1/TGF-β双抗、Hedgehog/SMO抑制剂等。

　　ALK-1单抗：开拓药业从辉瑞引入的血管生成抑制剂ALK-1单抗，或是VEGF抑制剂耐药后的新选择，主要适应症在肝癌、肝细胞性肝癌。联合PD-1作为治疗转移性肝细胞癌的二线疗法目前在中国台湾的临床II期的中期数据较好。

　　将在中美开展注册性试验。联合PD-1作为治疗转移性肝细胞癌的一线疗法（中国），联合PD-1作为治疗转移性肝细胞癌的二线疗法（美国）。

　　PD-L1/TGF-β双靶点抗体：从美国Gensun公司引进，适应症为实体瘤，目前为I期临床。市场上还没有该靶点的双抗上市，德国默克由于未达到主要终点终止了NSCLC、胆管癌两个实验，目前子宫颈瘤、多重实体瘤仍在实验中，国内进度最快的是恒瑞的SHR-1701，其余均为I期临床。

　　mTOR1/2激酶双靶向抑制剂：PI3K/ mTOR信号抑制剂。作为第二代mTOR抑制剂，可同时抑制mTORC1和mTORC2。目前在I期临床适应症为白血病、基底细胞癌。

　　Hedgehog/SMO抑制剂：目前，三款SMO抑制剂在美国/欧盟获批，治疗急性骨髓性白血病的及基底细胞癌。目前在国内，开拓药业的SMO抑制剂布局仅次于辉瑞，适应症为白血病、BCC基底细胞癌，目前处于I期临床。

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