新型药物靶标集锦|肿瘤_新浪财经

转自：药时代

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、心血管、感染等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。

概述

新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。

表1：近期报道的新型药物靶标列举

USP5

肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一。由于肝细胞癌转移和复发的发生率高，放疗和化疗对大多数肝细胞癌患者的疗效有限，手术治疗仅限于肿瘤早期，因此，迫切需要明确肝细胞癌的潜在机制，以有效治疗肝细胞癌。

近期，在MedComm上发表了题为“The ubiquitin-specific protease 5 mediated deubiquitination of LSH links metabolic regulation of ferroptosis to hepatocellular carcinoma progression”的文章（Ref 1），其发现泛素特异性蛋白酶5（USP5）在肝细胞癌中被认为是淋巴特异性解螺旋酶（LSH）的一个真正的DUB（Deubiquitinase），LSH是一个DNA甲基化抑制因子。功能研究揭示USP5与LSH相互作用并通过去泛素化活性依赖性过程稳定LSH。USP5介导的LSH去泛素化通过上调溶质载体家族7成员11（SLC7A11）抑制肝癌细胞铁死亡，促进肝细胞癌的发生。另外，USP5抑制剂可抑制USP5对LSH的DUB活性，从而抑制肝细胞癌的进展。而且，在肝细胞癌患者中，USP5与LSH呈正相关，两者均过表达并与预后不良有关。

总之，该研究揭示了LSH的一种新的调控机制以及Degrasyn抑制剂对HCC进展的有效抑制作用，表明USP5可能进一步发展为肝细胞癌的潜在治疗靶标。

Siglec-9

近期，在Nature Cancer上发表了题为“Siglec-9 acts as an immune-checkpoint molecule on macrophages in glioblastoma, restricting T-cell priming and immunotherapy response”的文章（Ref 2），研究鉴定胶质母细胞瘤（GBM）患者中TAMs（Tumor-associated macrophages）的功能和表型异质性，发现PD-1阻断无反应中的SIGLEC9+TAM亚群。实验结果强调靶向Siglec-9治疗可作为免疫抑制和ICB（Immune-checkpoint blockade）治疗失败的有前途策略。

在对Siglec-E基因（Siglec 9小鼠同源物）缺失实验，结果显示显著抑制小鼠模型的肿瘤发展并延长存活时间。同时，研究发现，靶向Siglec-E增强抗肿瘤活性主要是通过抗原呈递、分泌趋化因子（包括CXCL9、CXCL10、CCL3和CCL4）、表达共刺激因子（如CD40、OX40L和4-1BBL）以及激活IFN-γ相关通路来启动激活CD4+T细胞和CD8+T细胞。此外，Siglec-E缺失与PD-1/PD-L1抗体治疗呈现协同作用，进一步提高抗肿瘤疗效。

总之，研究数据表明Siglec-9是巨噬细胞上的一种免疫检查点分子，可靶向增强抗PD-1/PD-L1治疗GBM的疗效。

BICC1

近期，在Signal Transduction & Targeted Therapy上发表了题为“BICC1 drives pancreatic cancer progression by inducing VEGF-independent angiogenesis”的文章（Ref 3），其发现在胰腺癌中普遍过表达的RNA结合蛋白BICC1，可通过与脂质运载蛋白LCN2的mRNA结合上调其表达，并进一步激活JAK2/STAT3信号通路，促进血管生成因子CXCL1产生，以此介导非VEGF依赖性的肿瘤新生血管形成，抑制BICC1/LCN2调节轴有望成为胰腺癌治疗新策略。

通过对血管内皮细胞的免疫组化染色分析显示，BICC1高表达细胞的微血管密度（MVD）明显更高，使小鼠胰腺癌细胞系高表达BICC1后也可观察到类似情况，敲除BICC1（使用shRNA）则会使小鼠胰腺癌的MVD明显下降。而在敲除BICC1后，胰腺癌肿瘤体积也随之缩小，且癌细胞的增殖能力并未明显减弱，说明BICC1介导的促新生血管形成对胰腺癌体积增大有重要意义；实验还显示，BICC1的作用不受抗VEGFA单抗处理影响。

此外，研究确定CXCL1是直接促进新生血管形成的效应因子，而LCN2则通过参与BICC1-LCN2调节轴起间接调控作用。增多的LCN2则会与其受体24p3R结合，并直接磷酸化JAK2以激活JAK2/STAT3信号通路，使胰腺癌细胞生成更多CXCL1，最终介导新生血管形成。

总之，研究揭示了BICC1对胰腺癌中VEGF非依赖性新生血管形成的关键作用，并提出以BICC1或LCN2作为胰腺癌的抗血管生成治疗新靶标。

ACTL6A

铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质氢过氧化物蓄积，在形态学和机制上与凋亡不同。铁死亡细胞死亡与多种病理状态相关，包括急性肾损伤、肝细胞变性和血色病、创伤性脑损伤、神经变性和癌变。因而，研究诱导铁死亡的方法对肿瘤治疗具有重要意义。

近期，在Nature Communications上发表了题为“ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis throughinduction of glutathione synthesis”的文章（Ref 4），其发现编码SWI/SNF亚基的肌动蛋白样蛋白6a（ACTL6A）在胃癌中高表达。ACTL6A被发现对调节谷胱甘肽（GSH）代谢途径至关重要，因为它上调γ-谷氨酰-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）的表达，从而降低活性氧（ROS）水平，并抑制铁死亡。

研究表明包含疏水区域的ACTL6A在转录水平上与NRF2协同调节GCLC的表达，进而促进GSH合成，抑制胃癌细胞的铁死亡。其中，NRF2是一种转录因子，通过靶向GSH代谢相关基因来调控抗氧化通路。

总之，该研究表明ACTL6A是一个很有前景的胃癌治疗靶标，抑制ACTL6A或GCLC可能是胃癌的潜在治疗策略。

TRAF2

肾细胞癌是全球最常见的十大恶性肿瘤之一。其中，肾透明细胞癌（ccRCC）是最常见的组织学亚型，也是大多数癌症相关死亡的主要原因。

近期，在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上发表了题为“TRAF2 promotes M2-polarized tumor-associated macrophageinfiltration, angiogenesis and cancer progression by inhibiting autophagy inclear cell renal cell carcinoma”的文章（Ref 5），揭示了TRAF2/M2巨噬细胞/自噬轴在肾细胞癌的恶性进展过程中扮演着关键的调节作用，同时提示TRAF2有望成为治疗晚期肾细胞癌的新潜在靶标。

研究构建了一种基于M2巨噬细胞相关基因的新型预后预测模型，该模型被确定为ccRCC患者的准确、独立和特异性预后风险模型。同时，研究构建了一个可靠的图谱，用于预测ccRCC患者的1年、3年和5年整体生存率。作为风险模型的组成基因之一，TRAF2在ccRCC中被确定为上调，并与不良的临床预后相关。研究发现TRAF2通过调控巨噬细胞极化、迁移和血管生成促进ccRCC的恶性进展。

在机制方面，发现TRAF2促进M2巨噬细胞的极化，并且这种趋化作用是通过自噬依赖途径实现的。正交移植肿瘤生长实验结果显示TRAF2在促进ccRCC的生长和转移中扮演着关键角色。

总之，研究揭示了TRAF2/M2巨噬细胞/自噬轴在ccRCC的恶性进展中扮演着关键的调控角色，并提示TRAF2是一种潜在治疗ccRCC的新靶标。