乙肝病毒表面大蛋白（HBV-LP）—一种转录激活因子|DNA_新浪财经

慢乙肝流行病学

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染全球3.5亿至4亿人，是全球肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因。每年有超过780, 000人因乙型肝炎而死亡。除了引起急性和慢性肝炎外，人类乙型肝炎病毒（HBV ）被认为是人类肝细胞癌（HCC）发展的主要病因因素。流行病学研究表明，与非携带者相比，HBV携带者中HCC的相对风险增加了大约100倍。

乙肝病毒

乙型肝炎在古代被认为是一种疾病，但病毒本身直到1965年才被识别出来。乙型肝炎病毒是最小的包膜DNA病毒之一，感染性HBV病毒颗粒具有球形结构，由乙型肝炎表面抗原（HBsAg）包裹住病毒核衣壳，封装的病毒基因组为松弛的圆形部分双链DNA（rcDNA）。

乙肝病毒大蛋白（HBV-LP)

乙型肝炎表面抗原主要包括HBs蛋白-大（LHBs），中（MHBs）和小（SHBs），三种表面蛋白可以通过它们不同的结构域和糖基化状态来区分。含有SHBs的羧基末端结构域存在于所有表面蛋白中，preS1 N末端仅在LHBs中延伸，preS2在LHBs和MHBs中延伸。

HBV表面蛋白的前S和S区域的翻译后修饰在调节细胞膜表面蛋白质和蛋白质分泌的拓扑结构中起关键作用。大（LHBs），中（MHBs）和小（SHBs）的共翻译N-糖基化修饰发生在内质网管腔中，并促进蛋白质折叠，稳定性，分选，降解，分泌和免疫反应调节。

乙肝病毒大蛋白作为一种转录激活因子

研究表明，在慢性感染中，几乎所有HBV相关HCCs都含有染色体整合的HBV DNA。整合的病毒DNA可以编码两种类型的转录激活因子——HBx蛋白和PreS2激活因子[大表面蛋白（LHBs）和截短的中间表面蛋白（MHBs）]。PreS2结构域的细胞质取向是转录激活的先决条件，PreS2结构域未发生糖基化，面对细胞质时导致细胞内滞留。对LHBs依赖性转录激活机制的分析表明，MHBst和LHBs具有相同的转录激活机制。

LHbs依赖性转录激活是基于PreS2结构域的细胞质取向，PreS2依赖性激活是多效性的。PreS2结构域既不与DNA直接结合，也不与DNA结合蛋白直接结合。PreS2结构域是PKC的结合伴侣，PreS2和PKC之间的相互作用导致PKC的DAG独立激活和PreS2结构域的磷酸化。PKC的激活是独立的 ras通过c-Raf-1MAP2激酶信号转导途径转导到细胞核。

HBV -LP的病理意义

1）大的HBV表面蛋白（LHBs）通过前S1结构域，与肝细胞上的HBV受体转运多肽结合以促进病毒进入。

2）LHBs的过量产生导致形成极长或丝状直径22nm的HBsAg颗粒，积聚在肝细胞的内质网内，不能有效分泌。肝细胞变大，水化和嗜酸性，并显示"地面玻璃"细胞的特征。随着长丝储存的进展，地面玻璃样细胞发生凝固性坏死，肝细胞变性和坏死、小叶巨噬细胞炎症和血清转氨酶活性增加，进而导致肝癌的发生。

3）LHBs能够激活核因子kappaB（NFkB）和激活蛋白1（AP-1），该过程由蛋白激酶C（PKC）依赖性激活c-RafMAP-激酶信号转导途径介导，触发细胞增殖控制。这些酶的持续激活可能另外有助于HCC的发展。

4）慢性HBV感染的特别特征是产生大量仅含有表面抗原和相关宿主衍生脂质的亚病毒颗粒。在慢性乙型肝炎患者中长期暴露于高水平的病毒抗原后，T细胞被耗尽，产生一种颠覆抗病毒反应的方式。

5）LHBs在人肝癌细胞中的过表达导致内质网应激的诱导，通过促凋亡程序诱导肝细胞凋亡。

北京热景研发生产的乙型肝炎病毒大蛋白（HBV-LP）测定试剂盒采用酶联免疫法，该试剂盒包被针对构象型前S区的高亲和力、高特异性的单抗来检测HBV-LP，可避免因单独检测前S1抗原和前S2抗原造成的漏诊。用ELISA法检测血清中的乙肝病毒大蛋白，简便、快捷、成本低，这些都能够在不同的基层医院以及等级医院的临床科室得到广泛运用。

参考文献：

1）Stephanie Schädler,Eberhard Hildt ,et al.HBV Life Cycle: Entry and Morphogenesis [J].Viruses 2009, 1, 185-209

2)Yuri Churin, Martin Roderfeld, Elke Roeb,et al.Hepatitis B virus large surface protein: function and fame[J].HepatoBiliary Surg Nutr 2015;4(1):1-10

3)E. Hildt ,P. H. Hofschneider,et al.The PreS2 Activators of the Hepatitis B Virus: Activators of Tumour Promoter Pathways [J].Cancer Research, Vol. 154

HBV-LP