原标题：深度丨药明巨诺IPO背后：国产CAR-T产品竞速商业化“破零“
11月3日，药明巨诺（股票代码:2126.HK）宣布在香港联合交易所主板挂牌上市。发行价23.8元。首日挂牌先升后跌，高开2.31%报24.35港元，升至25.45港元后转跌。截至当日收盘，药明巨诺报收22港元/股，跌幅7.56%。
这是“药明系”继药明康德、药明生物、合全药业等公司相继上市、私有化、退市等一系列操作后，又一家登陆资本市场的子公司。
药明巨诺由“CAR-T三巨头”之一的美国巨诺公司（Juno Therapeutics）与药明康德于2016年共同创建。
据其招股书，药明巨诺将其定位为“中国领先的临床及临床前阶段细胞治疗公司。自Juno与药明康德（通过其全资附属公司上海药明）于2016年成立本公司以来，我们建立了一个专注为血液癌症及实体瘤开发、制造和商业化突破性细胞免疫疗法的一体化平台。”
在药明巨诺的管线中，主打候选产品relmacabtagene autoleucel是针对复发或难治B细胞淋巴瘤的自体抗CD19 CAR-T疗法。国家药监局已于2020年6月受理审查将其用作DLBCL三线疗法的新药申请，2020年9月，relma-cel被授予优先审查资格和治疗FL的突破性疗法认定。
目前还未有CAR-T产品在国内获批。药明巨诺方面称Relma-cel有望成为中国首个获批的一类生物制品CAR-T疗法。
根据弗若斯特沙利文的资料，考虑到中国前线治疗的有效性，2019年relma-cel的目标适应症（即3L DLBCL、3L FL及3L MCL）于中国的目标市场估计约分别为28,700、5,200及3,400名患者。由于对可使用CAR-T疗法进行有效治疗的需求仍未被满足，中国CAR-T治疗市场规模预期由2021年的人民币6亿元增至2024年的人民币54亿元，再进一步增至2030年的人民币243亿元。“我们认为，我们在该快速增长的市场处于有利位置。”
除了CAR-T的传统阵地血液瘤，药明巨诺称其“利用综合的细胞治疗技术平台进军实体瘤市场亦是未来发展策略的重要一环”。并已从Eureka Technologies获权引进ARTEMIS®平台；通过与Lyell Immunopharma订立合作协议，药明巨诺计划将Lyell的技术与ARTEMIS®平台相结合，为肝细胞癌治疗开发新一代自体细胞疗法。
“在香港上市是药明巨诺非常重要的里程碑。”药明巨诺联合创始人、董事长兼首席执行官李怡平表示，“药明巨诺成立的初衷是通过突破性细胞疗法的开发，改变中国癌症患者的治疗方式。依托我们顶尖的技术平台和研发能力，我们将持续投入以推动药明巨诺核心候选产品的全面商业化，推进和扩展我们的产品线，并通过创新及规模效益持续提升我们的生产能力及供应链水平。”
自港交所新规以来，香港成为众多中国生物医药公司“征战”资本市场的新选择。
香港交易所主席史美伦称，“自2018年香港交易所推出第18A章，允许未有收入的生物科技公司来港上市以来，香港已成为亚洲最大的生物科技集资中心。”而港交所行政总裁李小加更称“展望未来5年至10年，香港可望成为全球最大生物科技新股集资市场。”
百济神州和信达生物成为最先两家通过第18A章上市而被纳入港股通的公司。“这不仅标志着企业在发展进程中取得重大里程碑，也意味着香港交易所生物科技生态圈的发展更趋于成熟。”
但各家在港上市的生物医药公司呈现出了不同的面貌，上市即破发的也不少。
据港交所数据，截至今年9月底，港交所共迎来21家18A医疗健康公司在香港上市，集资额达536亿港元。这21家公司自首次公开招股以来股价平均上涨了61%，较2020年年初平均增长了36%。2018年第18A章的平均每日成交金额为2.7亿港元，2020年首九个月的平均每日成交金额达到16亿港元。
屡败屡战的CAR-T“往事”
药明巨诺的主业CAR-T为细胞免疫疗法，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种利用人体免疫细胞对抗癌症的创新性治疗方法。
细胞治疗是将正常或生物工程改造过的人体细胞直接移植或输入患者体内，而新输入的细胞可替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。
CAR-T也是一种高度个性化的治疗方法，每位患者在接受CAR-T治疗前已经接受过各种治疗方法，如骨髓移植手术、化疗、靶向治疗等，所获得的T细胞的制备和编程也会各异。从研发、制备到生产都具有高度专业化的要求。
2017年是CAR-T的“高光”之年。FDA历史性地批准诺华治疗白血病的Kymriah和Kite Pharma治疗淋巴瘤的Yescarta先后上市，被业内称为“CAR-T元年”。
2017年7月12日，美国FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）召开针对诺华（Novartis）CAR-T疗法CTL-019（tisagenlecleucel）的评估会议，最终以10:0的投票结果一致推荐批准此疗法上市，是为全球首次。
世界上第一例接受CAR-T疗法的小女孩Emily，在接受了16个月化疗后复发。2012年4月她开始接受CAR-T治疗，为她治疗的宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任Carl June博士曾表示：“当时我们非常怀疑培养的T细胞能否对抗她体内的白血病癌细胞。”
这位小女孩在5年后来到上述ODAC审评会现场，成为CTL-019直接的疗效证据。
2017年8月30日，FDA官方网站宣布批准诺华CAR-T细胞疗法正式上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年（2~25岁）B-细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），其商品名为Kymriah，诺华将其价格定为47.5万美元/次疗程。
2017年10月18日，FDA再次正式批准Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta上市，用于治疗在接受至少两种其它治疗方案后无响应或复发性的成人大B细胞淋巴瘤患者及特定类型非霍奇金淋巴瘤患者。Kite Pharma将 Yescarta在美国上市的定价为37.3万美元。
CAR-T研发第一梯队三强之一Juno Therapeutics的CAR-T疗法在2016年的临床研究中先后出现5例脑水肿引起患者死亡而落后于前两家，但其仍然被认为是“市场上最令人兴奋”的CAR-T公司之一。
其时，CAR-T也被认为是国内企业最有希望跟上全球研发步伐的领域之一，即使至今国内尚未有产品上市，国内企业已经布局得如火如荼。
除了诺华，“CAR-T三强”的另一家Kite Pharma在2017年与复星医药成立了合资企业复星凯特。同年，复星凯特从Kite Pharma引进全球首款获批治疗特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物Yescarta（FKC876）并获批在中国开展注册临床试验。
市场的追逐原因一在于CAR-T能够不断突破。原因二在于市场给出的优秀反馈，也为传统的制药巨头提供了优良的投资标的。
2017年8月28日，吉利德豪掷119亿美元大手笔收购Kite，高调入主CAR-T细胞疗法，出手阔绰让市场兴奋，更让业内对此次传统药企与新兴技术的结合充满想象。对于那些越来越依赖于大型治疗领域的老牌药物专利公司，对新型研发管线的支持需求只会越来越大。
紧接着出现了大鱼吃小鱼：2018年，新基以约90亿美金买下Juno Therapeutics；2019年1月3日，百时美施贵宝公司（BMS）宣布将以740亿美元收购新基公司（Celgene），CAR-T也由此落入了BMS手中。
产业化进程：爆发、失望与希望
免疫疗法是继手术、放化疗及靶向治疗之后的又一次历史性突破，其崛起的背后是投资源源不断地支持，大量研发资金、技术和人员的投入，同时也无可避免地面临着高投入、高风险、高失败率的焦虑。
由于医疗技术天然的专业壁垒，免疫治疗的发展还伴随着高监管，但从许多方面来看，近年来监管对于生物制药、免疫治疗等领域来说是强有力的助力，不管是FDA、EMA还是我国的NMPA等监管机构正在向行业传递一个明确的信息：突破创新，我们将予以批准。
2020年7月24日，全球迎来第三款CAR-T细胞疗法产品上市。FDA宣布批准吉利德旗下Kite Pharma细胞疗法Tecartus上市，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。这是继2017年诺华和Kite两个CAR-T产品获批之后的又一突破。吉利德也成为全球首家拥有多个商业化CAR-T产品的公司。
中国免疫细胞治疗已成为仅次于美国的第二大市场。虽然美国CAR-T产品商业化不断加速，大洋彼岸的中国尚未有产品获批上市。但是从2018年传奇生物递交首例CAR-T临床申请至今，国内已有多家药企CAR-T研发进入临床，两家公司产品上市申请获受理。
从2018年传奇生物提交首个CAR-T临床申请开始，国内CAR-T产品陆续开启产业化进程，科济生物、银河生物、恒润达生物等CAR-T产品申报临床获受理。2020年2月，复星凯特CAR-T产品上市申报受理。同时，国内外制药公司或CAR-T研发公司合作越来越密切，如复星医药与Kite Pharma，药明与Juno，传奇生物与美国强生，上海西比曼与诺华制药。在国内外同时申报IND，分别开展临床，可以共享临床数据。
随着国内CAR-T产品商业化在即，监管层也表现出了更加积极主动的姿态。
7月6日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，进一步细化免疫细胞治疗产品开展临床试验的技术建议，为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。
“中国的药监部门跟进是比较快的，基本上是跟国际接轨的审批流程，说明我们监管部门对细胞治疗行业是积极推动和扶持的。”上海市生物医药科技产业促进中心主任傅大煦此前在接受21世纪经济报道采访时表示。
时至今日，国内从业者前两年说“拿着一个PPT说自己做CAR-T就能融到钱”的时期已经过去，从知识产权、靶点选择和布局、临床设计、人才与团队、临床应用、产业化实力、高制造成本、商业模式等方面，国内CAR-T产品公司还有众多难题待解。
细胞基因治疗产业在全球正在进入一个快速发展时期。2019年全球共有细胞疗法1011项，其中CAR-T疗法有568项，占56.2%，其中细胞免疫治疗占比约80%。
预计至2030年，仅美国FDA就有望批准40至60种细胞和基因疗法。“2019年大概有74亿美元都投入其中，细胞治疗项目约有20亿美元。”GenScript ProBio首席执行官Brian Min表示，目前全球有1000多家公司致力于细胞和基因治疗的项目，其中中国排名第二。
对于中国市场来说，细胞基因治疗从技术创新到产业化、商业化的道路探索才刚刚开始，CAR-T技术的工艺开发、法规政策、申报经验、高成本、商业化发展等难题待解。
从融资金额分布来看，在已披露融资金额的34家企业中，有42%的企业累计融资额超过1亿元，融资超过5亿元的企业有5家，分别为上海细胞治疗、传奇生物、亘喜生物、药明巨诺、吉凯基因。
傅大煦表示，相较于美国，中国CAR-T技术尤其缺乏具有临床转化潜力的创新型研究。CAR-T细胞治疗核心专利主要掌握在诺华、Kite Pharma等行业巨头手中；中国缺乏技术核心专利，该领域同质化竞争更为惨烈。临床上看，中国起步相对晚、设计相对简单，缺乏优秀的免疫治疗临床科学家和成熟的医疗团队，临床研究可操作性较差。从监管上看，中国细胞治疗政策历经多次变化，目前双轨制管理，CAR-T细胞制备和质控方面与国际巨头差距较大。
从产业化实力上看，美国药企从抗体筛选、病毒生产到细胞制备全流程覆盖，商业化水平高。中国大多数由研发机构或医院牵头，药企角色是技术支持或提供病毒，难以有效鼓励国内企业参与CAR-T疗法产业化。
从制造上来看，CAR-T技术涉及到基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备两个问题，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。由于试剂等耗材成本、CART细胞的质控检测成本、细胞产品GMP厂房运营成本、第三方认证和质检的费用都很高，目前终端成本很难下降，导致今后落地的价格会很高，这也是诺华和Kite Pharma产品价格高昂的原因。
在某些情况下，基因疗法可以为患者节省进一步的花费，但业界的质疑在于各国的医保体系可以负担多少个这样的患者。Evaluate Pharma预计到2024年将推出68种基因疗法，将在当年带来160亿美元的收入，且仅治疗6000种已知的单基因疾病中的一小部分，生物制药巨头和资金将持续进入这一领域。
亘喜生物总裁曹卫此前对21世纪经济报道表示，“高效又实惠，让企业有一定的回报、让中国老百姓承担得起，这是一个巨大的命题，解决这个巨大的命题需要企业进行技术革新。”
对于中国企业面临的产业化难题，Brian Min认为与全球相似，“你需要选择合适的产品，要多样化、有多个靶点；要考虑针对中国基因的特性；要克服高制造成本；要考虑商业化：到底需要怎样的基础设施才能够销售这些产品，谁会愿意为此买单，他们又是如何买单的，我们必须要把这些问题都解决。”
对于企业来说，另一项挑战来源于CAR-T知识产权的申报和保护。此前加利福尼亚州陪审团裁定，吉利德要向BMS及其合作伙伴等支付5.85亿美元，以及其子公司所犯的专利侵权费27.6％，共计约7.52亿美元。
CAR-T专利保护的着眼点包括嵌合组合的序列、治疗方法、T细胞、各种载体与转染方法。CAR-T几大巨头Juno、诺华和Kite专利用于保护核酸序列、抗原结合序列等，各有侧重但目前在专利层面已经出现矛盾。
这提醒中国企业后续应该注重CAR-T专利的保护，一方面，如果国内公司对于相关序列没有任何改造，势必会被视为侵权。另一方面，国内每个公司的优势不同，可以在很多方面改进现有的技术，包括增强特异性与亲和力，改进载体，提高转染率等。此外国内研发产品跨出国外会面临相关专利风险，CAR-T制备工艺复杂，也会导致专利的格局变得复杂。
（作者：卢杉 编辑：徐旭）
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