瑞德西韦：我不是药神

　　瑞德西韦：我不是药神

　　瑞德西韦的英文Remdesivir，坊间被网友们谐音为“人民的希望”，一时间倍受关注。瑞德西韦是否能给疫区带来希望？

　　文｜ 钱丽娜 陈淑文 朱耘

　　全民“抗”疫，“解药”成了众人关注的焦点。

　　2020年2月15日，国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部生物中心主任张新民称，科研公关组在多轮筛选的基础上聚焦到瑞德西韦（Remdesivir）、法匹拉韦、磷酸氯喹等少数药物，先后开展了临床试验。

　　磷酸氯喹已上市且有众多药企拥有批文，而法匹拉韦近日给海正药业获批上市，剩下瑞德西韦则成为“兵家必争”之地。

　　瑞德西韦的英文Remdesivir，坊间被网友们谐音为“人民的希望”，一时间倍受关注。瑞德西韦的Ⅲ期临床研究结果尚是未知数，药企“抢跑”瑞德西韦会有怎样的风险？

　　临床试验

　　2月4日国家卫生健康委员会召开的新闻发布会上，科技部生物中心副主任孙燕荣回应称，对瑞德西韦进行了系统的评价。该药在国外已经应用于治疗埃博拉病毒感染，尚未完成全部的临床试验，在国内相关科研单位体外病毒筛选中，展示出很好的体外活性。日前，国家药监局已经通知申请单位，中日友好医院和中国医学科学院可以开展临床试验。

　　疫苗与科学专家陶黎纳在接受《商学院》记者采访时表示，从医学原理上说，如果该药可以治疗其他的冠状病毒，那么治疗当前的新型冠状病毒是有可能的。由于事出紧急，瑞德西韦直接进入III期临床。

　　2月6日，中国工程院院士著名呼吸病学专家钟南山表示，临床试验可以加快绿色通道，但必须走程序。“很多实验室找到一个苗头，就希望马上完全进入临床，这个要小心，伦理审查一定要通过临床医生还是要按临床的规矩来做。”

　　一夜闻名

　　《新英格兰医学杂志》2 月1日对美国首例病人的病程进行了报道。

　　报道称，该患者35岁，曾在武汉探亲，于1月15日返回华盛顿州。在美国隔离并接受治疗，其后病情出现恶化。临床医生根据同情原则使用还在研究中的抗病毒治疗。在第7天晚上开始静脉注射瑞德西韦，没有观察到与输液相关的不良事件。

　　在住院第8天（病患第12天），患者的临床状况有所改善，截至2020年1月30日，患者仍在住院治疗。没有发烧，除咳嗽外，其他症状都已消失，咳嗽的严重程度正在减轻。

　　美国时间1月31日，吉利德科学全球首席医疗官Merdad Parsey博士代表公司发布如下声明：

　　吉利德正与全球的卫生机构密切合作，提供在研药物瑞德西韦用于试验性治疗，以支持应对新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的暴发。吉利德与美国食品与药品监督管理局（FDA）、美国疾病控制和预防中心(CDC)、美国卫生和公共服务部（DHHS）、中国疾病预防控制中心、中国国家药品监督管理局（NMPA）、世界卫生组织（WHO）、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）等组织机构以及研究人员和临床医生一起，正在我们所擅长的抗病毒领域，全力贡献我们的专业能力和资源，帮助患者和各界共同抗击2019-nCoV。

　　瑞德西韦尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。瑞德西韦是在研药物，没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下，治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求，在当地监管机构的支持下，吉利德提供了试验性药物瑞德西韦，用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。

　　北京鼎臣医药管理咨询中心创始人史立臣接受《商学院》采访时表示，瑞德西韦原本是抗埃博拉病毒，但作用并未显现出明显的优势。

　　浙江工业大学药学院博士在读、江西医学高等专科学校讲师徐子金向记者解析道，瑞德西韦在II期临床实验中治疗效果表现不佳，随着非洲地区埃博拉病毒的减少，该药也并未引起过多关注，主要研究停留在针对其它病毒的相关体外实验上。

　　2月17日，吉利德在微信公众号上表示，目前，瑞德西韦是否会对新冠病毒表现出任何临床活性尚不明确。

　　吉利德是谁

　　研发瑞德西韦的吉利德科学公司（Gilead Sciences）创立于1987年，有着“制药界的苹果公司”的美誉。

　　吉利德发明的药品包括抗流感药奥司他韦（达菲）。该药从研究立项到成功上市只用了7年的时间，成为基于结构的药物设计的经典案例。

　　2月6日，据吉利德科学公司内部会议上传出来的视频，有人提问，最近有报道说，中国武汉病毒研究所和中国军事医学科学院共同申请了瑞德西韦的专利。在保护知识产权与扑灭传染病、救死扶伤之间要保持某种平衡，针对这一新闻，吉利德对此有什么反应？吉利德的立场是什么？如果中国的有关部门批准了这一专利申请，我们将如何继续管理瑞德西韦的研发并保护我们的权利，战胜传染病？

　　吉利德CEO Daniel O'Day对此回应称，“这件事和瑞德西韦一样，是一夜之间发生的。我们正在尽一切努力全速前进。这不会影响对全球健康做出的努力。我在此要透切地表明，我们的责任是患者。”

　　专利之争

　　2月4日，武汉病毒所专利的声明原文中称：“对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物’瑞德西韦’，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途），并将通过PCT（专利合作协定）途径进入全球主要国家。”

　　武汉病毒所申请的专利是否有效，对此《商学院》记者采访了印度兰迪律师事务所顾问、国际业务部涉外知识产权负责人辛琴琴。

　　辛琴琴指出，“瑞德西韦”的其中两件相关专利已在美国获得授权，但并未在中国获得授权。该专利通过PCT（专利合作条约）途径进入中国，目前处于实质审查阶段，因此并不受中国专利法的绝对保护，仅受到所谓的“临时保护”。

　　《专利法》第13条规定：发明专利申请公布后，申请人可以要求实施其发明的单位或者个人支付适当的费用。“但在中国，专利临时保护制度可操作性难。”

　　既然“瑞德西韦”相关专利在中国未授权，依据《专利法》第49条，中国国务院可以采取专利强制许可的手段，许可国内药企大量生产该药。关于专利实施的强制许可，《专利法》第四十九条规定：“在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。”

　　第五十条规定：“为了公共健康目的，对取得专利权的药品，国务院专利行政部门可以给予制造并将其出口到符合中华人民共和国参加的有关国际条约规定的国家或者地区的强制许可。”

　　另外，武汉病毒所声明中还提到 “对于国内已经上市并能够完全实现自主供应的药物磷酸氯喹，不申请相关专利。”

　　辛琴琴认为，武汉病毒所此举是因为目前关于“磷酸氯喹”的在先专利已经多如牛毛，再申请很可能会因为缺乏新颖性、创造性而被驳回。

　　但是“对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物’瑞德西韦’，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途），并将通过PCT（专利合作协定）途径进入全球主要国家。”这一说法，辛琴琴认为，“CN108348526号，治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法”专利的权利要求书中早已覆盖了所有通过施用式I的核苷及其前药来治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法与用途。

　　有吉利德在先的专利阻碍，武汉病毒所申请“方法专利”难度较高，转而申请“用途专利”。

　　综合《专利审查指南》条规定来看，武汉病毒所申请的“用途专利”想要获得授权就必须论证“新用途”具有创造性和新颖性，尤其是创造性，对于“用途专利”来说，关键点是要判断是否具有充足的创造性，很多用途专利因缺乏创造性而被驳回。

　　但吉利德在先申请的专利早已全面覆盖了所有专利对应的“方法”和“用途”。此时，按照基本常识，武汉病毒所再申请该“新用途专利”遭到驳回的概率很高。

　　仿制药来了

　　瑞德西韦成了一款“网红”药物后，宣布“仿制”的药企已不止一家。

　　2月11日晚间，博瑞医药发布公告称，为响应国家抗击新型冠状病毒肺炎疫情的号召，公司于近日成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术，已经批量生产出瑞德西韦原料药，瑞德西韦制剂批量化生产正在进行中。

　　无独有偶，在2月14日海南海药发公告称，已完成瑞德西韦原料药及制剂工艺的研发。公司通过与国内外合作伙伴紧密合作，已进行瑞德西韦制剂的中试生产，可批量生产瑞德西韦50mg、100mg两种剂型。公司已经完成瑞德西韦制剂的第一批生产，并具备年产350万支的规模化生产能力。

　　史立臣表示现在尚未有药物针对冠状病毒适应症的专利在中国获得国家知识产权局的授权，但在临床试验中能发挥作用的药物，在现阶段我国药企是可以开始着手准备“仿制”的。

　　对此，徐子金认为这是中国制药企业实力有所提升的一个表现，至少仿制能力有所提升。但他指出其中涉及一些法规问题，比如专利问题，具备生产能力离是否可以生产上市这是完全两个概念。

　　瑞德西韦目前在全球未获批，且专利属于吉利德公司，其它公司想要上市首先要跨过专利障碍或者得到吉利德的授权，其次应按照新药临床实验要求严格完成I期、II期、III期实验，目前来看，这两种情况发生的可能性都不会太大。而且，吉利德已经无偿提供药物在武汉进行抗新冠病毒的临床实验，药物的供应是有保障的。因此，徐子金认为针对以上公司宣布的具备生产能力，可能商业意义大于临床意义。

　　从商业上来说，徐子金认为新型冠病毒感染的肺炎不是一个临床常见病，在不远的几个月甚至可能几周内，临床上将不再有患者，那么开发专门针对新冠病毒的药物其实意义不大。但从人道主义来说，望治病救人是第一位的，而不要去考虑成本，但从企业的发展来看，用药市场还是应该有所考虑的。

　　截至目前，博瑞医药在瑞德西韦的原料药和制剂开发和生产中已发生的成本预计约为 500 万元，后续进一步放大生产，预计还需要投入约 1000 万元。而博瑞医药提示风险称，目前瑞德西韦用于新型冠状病毒感染的Ⅲ期临床试验并未结束，该药物是否有效存在重大不确定性，如果相关临床试验结果不理想，则瑞德西韦的仿制技术就无重大价值可言。

　　瑞德西韦能否真的成为带给疫区的“人民的希望”，临床试验效果如何？专利之争进展，《商学院》将持续关注。

责任编辑：李思阳