从力纬的研发看专利布局如何紧扣上市进程|中国_新浪财经

新药研发从来都不会一帆风顺，力纬（通用名：帕拉米韦三水合物）的研发历程更是一波三折。帕拉米韦（Peramivir）是一种具有抗病毒作用的化合物，作为抗流感新药，起初被赋予较高期望，但由于临床研究表明其口服后疗效差，被澳大利亚国立大学药学院与美国强生公司的研究者所搁置。后来，甲型H1N1流感暴发给帕拉米韦带来了新生，其在日本被快速批准上市，在美国也被授予紧急使用权。我国企业在原研公司的专利中找到机会，快速开发了水合物品种并紧扣研发上市进程开展专利布局。

原研企业专利布局缺憾中的契机

帕拉米韦是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过防止病毒扩散达到抑制病毒细胞增殖的作用。该药最早由美国Biocryst公司开发，之后该公司与美、韩、日等国多家制药公司开展了联合研发，但没有积极进行专利布局，仅申请了6件相关专利。其中核心化合物专利WO9933781A1的相关同族在美国、日本以及欧洲国家虽然均获得了授权，但其中国同族却是“视为撤回”的失效状态。之后，涉及改善制备工艺的专利申请WO0100571A1同样没有在中国获得专利权。针对该药人体口服生物利用度不高、疗效不佳问题，Biocryst申请了单次、低剂量静脉注射帕拉米韦的相关专利WO2007095218A1，但其中国同族CN101420948A及其分案CN104784166A均未获得授权。

帕拉米韦核心化合物专利及相关外围专利申请均没有在中国获得授权，意味着Biocryst公司基本放弃了中国市场，这给我国企业提供了机会。

我国企业积极跟进，全面进行专利布局

我国研究者和企业努力寻找帕拉米韦研发空白点，并积极开展专利布局，为后续产业化奠定基础。时逢流感暴发导致的公共卫生问题亟待解决，原中国人民解放军军事医学科学院（以下简称军科院）抓住时机，开发了帕拉米韦三水合物和帕拉米韦氯化钠注射液剂型，并在提交临床试验申请后，将该品种转让给湖南南新制药股份有限公司（以下简称南新制药，前身为湖南有色集团下属凯铂生物）。2013年初，帕拉米韦氯化钠注射液在国内获批上市，商品名为力纬。南新制药及原军科院共申请了7件涉及帕拉米韦的专利，包括帕拉米韦三水合物的物质及其晶体、制备工艺、制剂等多个方面，基于药品上市研究的关键技术分支，构建起了帕拉米韦专利防护网。

帕拉米韦的上市剂型为注射剂，且其结构中含有5个手性中心，对手性杂质的控制关系到注射剂产品的质量控制，而且帕拉米韦易吸潮，制备成注射剂存在技术难度。这些都是该领域普遍认识到的技术问题。那么，我国创新主体是如何脱颖而出，实现技术突破，并构建全新专利防护网的呢？

在原有帕拉米韦结构的基础上，原军科院开发了性质更稳定的三水合物，解决了帕拉米韦易吸潮、难以直接制成注射剂问题。虽然帕拉米韦三水合物的药学命名与帕拉米韦不同，但将其溶于水作为注射剂使用时，在体内发挥药效的实质上就是帕拉米韦。由于由此带来的合成工艺优化也具有一定难度，这也成为后续研发并进行专利保护的方向之一。

随后，南新制药和原军科院围绕帕拉米韦三水合物的上市研发进程，针对关键技术点，在物质、制备方法、制剂改进等方面开展研究，并同步申请了专利，在物质专利的基础上，积极进行专利布局，构建起包括剂型、方法、组合物等多主题的外围专利网，层层递进构建专利防护体系，确保专利权的稳定性和持久性。

南新制药在获得原军科院转让的帕拉米韦三水合物专利权后，一边进行上市申请，一边攻克生产过程中的难关，技术开发与专利布局齐头并进。针对当时帕拉米韦合成方法产率低、工艺复杂、成本高、危害环境等问题，南新制药先后于2015年7月31日和2015年8月10日分别提交了两件专利申请，均涉及制备工艺改进（CN105085328A和CN105198827A）。前者提供了帕拉米韦三水合物的一种合成方法，具有步骤简单、成本低廉、安全环保的优点，于2018年6月29日获得授权；后者涉及帕拉米韦合成过程中一个关键中间体的新合成方法，该方法大幅度提高了产率，可以用于工业化生产。至此，南新制药拥有了帕拉米韦的物质、适合工业化生产的工艺技术，并获得了专利保护，为帕拉米韦的上市、生产、销售铺平了道路。之后，南新制药进一步在制剂领域开展研究，针对注射剂存在的使用不便、毒副作用大等问题，依据呼吸系统疾病的特点，先是开发了一种靶向性、稳定性好的帕拉米韦溶液型吸入剂（CN109771398A），后又研制出帕拉米韦干粉吸入剂（CN111358773A），更贴近临床需求。与此同时，原军科院也没有停止对帕拉米韦的继续研究，不仅开发出油性水溶药物纳米晶技术（CN108498455A），以改善难溶性药物的溶解度问题，还将帕拉米韦与其它新的抗病毒药物联合使用以提高疗效（CN109771432A）。

思考

在帕拉米韦三水合物专利权保护范围较小的前提下，国内创新主体通过改进制备工艺获得了更高的产率，根据呼吸系统疾病的特点布局新剂型，采用粒径限定的方式使保护范围最大化等专利布局策略，形成了技术创新和专利保护的良好循环。

（作者单位：国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心）

(责任编辑：刘思慧)