随着社会面新冠肺炎患者的增加，市民对新冠治疗药物的需求也不断上涨，抗新冠病毒口服药可以线上开处方购买的消息更是引发关注。截至目前，我国仅两款新冠口服药获批上市，更多仍处于临床开发阶段。近日，先声药业、广生堂、石药集团、歌礼等多家企业披露新冠口服药研发新进展，多款新冠口服药进入Ⅱ/Ⅲ期临床研究。那么，第二款国产新冠口服药将花落谁家？
40余款3CL蛋白酶抑制剂开发新冠适应症
从全球范围来看，新冠特效药的主流研发方向为中和抗体药物与小分子口服药物，而小分子口服药相对中和抗体大分子药物来说，具有直接抗病毒效果，生产成本和用药成本低，储运条件易满足病人顺应性好的优势，是抗击新冠疫情最直接的武器。
在新冠口服药的开发中，3CL蛋白酶抑制剂是在研品种最多、且被业内最为看好的小分子药物。在靶向新冠病毒复制过程中，3CL是必须的关键蛋白酶，3CL蛋白酶抑制剂通过抑制病毒蛋白剪切，进而阻断病毒复制，从源头上让病毒失去感染正常细胞和扩散的能力，是真正意义上以病毒为目标的靶向治疗。据智慧芽全球新药情报库数据显示，截至11月18日，全球基于3CL蛋白酶开发的新冠肺炎药物共有44款，仅有辉瑞的Paxlovid获批上市，日本盐野义的Ensitrelvir递交上市申请。
国内方面，先声药业、前沿生物、心悦生医、君实生物、苏州旺山旺水、歌礼、云顶新耀、谷森医药、陕西盘龙、普米斯、三优生物、博济医药等10余家企业/高校/机构在开发3CL蛋白酶抑制剂的新冠肺炎适应症。其中，进展最快的是先声药业。12月18日，先声药业发布公告，抗新冠病毒口服药SIM0417取得阶段性重大进展：一项评估先诺欣治疗轻中度COVID-19（新型冠状病毒肺炎）成年感染者的有效性和安全性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床研究已完成全部1208例患者入组，这也是国内3CL靶点口服小分子药物首个Ⅱ/Ⅲ期临床研究入组完成的项目。
12月15日，广生堂发布公告，控股子公司研发的新冠口服小分子药物GST-HG171已获得启动Ⅱ/Ⅲ期临床试验的伦理委员会审查批件。广生堂称，这标志着GST-HG171项目的Ⅱ/Ⅲ期无缝设计的关键性注册临床研究已全面实质启动，由研究者发起的在轻型/普通型新冠患者中评价初步药效和安全性的临床研究已顺利完成全部患者入组和给药，尚待总结报告。按照上述关键性注册临床研究的设计，拟入组1200例轻型和普通型新冠病毒感染患者，以安慰剂为对照，临床给药方案为每次1片GST-HG171片+11片利托那韦，每天两次，连续口服5天，主要终点指标为临床症状持续恢复时间。
12月7日，石药集团发布公告，口服小分子抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂SYH2055已获国家药监局批准开展临床研究。同日，歌礼也宣布，国家药监局批准其新冠口服候选药物3CL蛋白酶抑制剂ASC11的新药临床试验申请。
新冠药物RdRp抑制剂研发热情较高
除3CL蛋白酶抑制剂外，RdRp抑制剂是全球新冠口服药热门研发的另一大药物。作为一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，RdRp抑制剂能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而抑制病毒复制，其药物靶向性强。据新思界产业研究中心发布的《2022-2027年RdRp抑制剂行业市场深度调研及投资前景预测分析报告》显示，全球RdRp抑制剂研发热情较高，针对新冠肺炎适应症在研的RdRp抑制剂已达到20余种，包括君实生物/旺山旺水的VV116、科兴制药的SHEN26、歌礼制药的ASC10、华润双鹤引进的LGN-20（美国Ligand公司）等。
全球已获批上市用于治疗新冠的RdRp抑制剂包括吉利德的Remdesivir（瑞德西韦）、默沙东的Molnupiravir（莫诺拉韦）以及我国真实生物的阿兹夫定。
国内还有多家企业在开发RdRp抑制剂的新冠肺炎适应症。进展最快的是君实生物/旺山旺水的VV116。君实生物12月9日回复投资者称，VV116已在国内完成一项三期临床研究，正处于多项国际多中心的三期临床研究阶段。
科兴制药新冠小分子口服药SHEN26胶囊也已经进入Ⅱ期临床。科兴制药12月9日回复投资者称，新冠小分子口服药SHEN26胶囊Ⅱ期临床研究方案已获得深圳市第三人民医院和广东省第二人民医院的临床试验审查批件，并已在深圳市第三人民医院开始患者入组工作。SHEN26胶囊就是广谱的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，与国内首个获批上市的国产新冠口服药阿兹夫定一样，同属于核苷类似物。
12月12日，歌礼也披露口服聚合酶（RdRp）抑制剂ASC10的最新研究进展：在健康受试者中的多剂量递增一期研究取得积极顶线数据，ASC10在中国受试者中安全性及耐受性良好，成药性高。ASC10是一款创新口服双前药，同单前药默沙东的莫诺拉韦相比具有新的、差异化的化学结构。口服给药后，ASC10和莫诺拉韦均可在体内快速、完全转换为相同的活性药物ASC10-A。歌礼制药称，双前药策略显著提升活性药物ASC10-A的口服生物利用度。
此外，长江健康12月5日发布公告，全资子公司长江医药投资以自有资金3944万元收购苏州江和药业58%股权，实现对其控股，而后者正在研发新冠口服小分子创新药CH2101，该药为RdRp抑制剂，正处于一期临床试验阶段。
新思界产业研究中心分析认为，在全球疫情大暴发背景下，基于RdRp的新冠药物研发热情较高，与国外企业相比，我国企业自主创新能力有待提升。随着研究不断深入，以及新冠防控常态化发展，RdRp抑制剂市场发展空间广阔。
新京报记者 王卡拉
校对 柳宝庆
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