癌症患者的福音，自身抗体或可“消灭”肿瘤｜健识药师谈

《健识药师谈》栏目第499期

近三十年来，随着分子生物学的快速发展，科学家们对癌症的发病机制有了更深入的了解，并不断开发出针对特定癌症有前景的分子靶向治疗药物。然而，由于每个患者的情况都不一样，导致大多数靶向治疗只对一小部分患者有效。

在多数情况下，患者的肿瘤没有已知可靶向的标志物。因此，确定有效的个性化治疗方法一直是这一领域面临的巨大挑战。

最近一些研究发现，癌症患者会对自身肿瘤产生抗体反应，而且这些抗肿瘤抗体在特异性识别癌细胞的能力方面已相当成熟。只不过，它们还不足以产生治疗效果。

2022年5月6日，宾夕法尼亚大学的研究团队在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Rapid, site-specific labeling of “off-the-shelf” and native serum autoantibodies with T cell–redirecting domains 的研究论文。

研究团队提出了一个“疯狂的想法”——使用癌症患者自身的抗体来发现和治疗自己的癌症，基于这一想法，研究团队开发了一种简单的方法，可以将 T 细胞重定向结构域特异性共价连接到任何现成的人免疫球蛋白G（IgG）或血清中分离的天然 IgG，只需数小时即可生成双特异性抗体。

使用这种方法，研究团队构建了 T 细胞重定向自身抗体（TRAAb），可作为有效的抗癌药物，优先结合肿瘤组织而不是健康组织，而且不需要识别肿瘤标志物。

通过将患者自身的特异性抗体与双特异性抗体的效力相结合，利用免疫系统将肿瘤识别为外来物先天能力，创造出一种对肿瘤有效的真正个性化疗法。

在抗体药物中，单克隆抗体是最重要的品类之一。不过，这种治疗方法只能靶向一个抗原或一个表位，而某些癌症的发病机制已被发现与多条通路有关。为了靶向更多通路以增强抗肿瘤的效力，抗体技术又发展出双抗，即双特异性抗体。

双特异性抗体（bsAb）的概念最早于 1964 年由美国免疫学家 Alfred Nisonoff 提出。直到 2014 年，美国 FDA 批准了首个双特异性抗体药物 Blincyto（安进公司开发，CD19×CD3），用于治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。

近年来，随着越来越多令人鼓舞的临床研究结果，双特异性抗体已发展成为一种有前途的癌症治疗方法。它通过基因重组、化学偶联或四重杂交瘤的方式构建，能够同时结合两个独立的靶点或同一靶点上两个不同抗原表位。当用作治疗剂时，这具有重要的意义，例如提高特异性生物学效应。

T 细胞重定向双特异性抗体是一种新型靶向治疗药物，在肿瘤细胞和 T 细胞之间建立起桥梁，以增强癌细胞的免疫清除能力。

双特异性抗体药物 Blincyto（安进公司开发，CD19×CD3），是首个 T 细胞重定向双特异性抗体，在此前的临床研究中已被证明可以以利妥昔单抗（抗 CD20 单抗）1/1000的剂量使前体B细胞急性淋巴细胞白血病得到临床缓解。

科学家们此前已经开发了许多双特异性抗体（bsAB）的设计格式。然而，由于通过化学交联技术制备 BsAb 的产量和纯度较低，以及物种限制性配对的通用性和适用性有限。因此，生成高纯度的 BsAb 通常需要广泛的抗体工程或预先克隆，最快也需要几个月的时间。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种简单的方法，他们将抗 CD3 靶向结构域（pAbBD）特异性地共价连接到现成的人免疫球蛋白 G （IgG）或从血清中分离的天然 IgG 的重链上。这种制备 bsAB 的方法不需要抗体工程、克隆或修饰，而且只需要数小时即可生成双特异性抗体。

在此之前，将天然抗体转化为双特异性抗体是不可能的。

通过标记从荷瘤小鼠（包括两个同源模型）分离的抗体，研究团队生成了 T 细胞重定向自身抗体（TRAAb）。小鼠实验显示，抗体结构域介导的 TRAAB 会优先与肿瘤组织结合，而非健康组织，可以作为有效的治疗剂，而且，它不需要识别肿瘤标志物。

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