21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
PD-1/PD-L1检查点抑制剂是最具活力的细分市场产品之 一。根据IQVIA数据，过去五年，其表现明显优于全球肿瘤市场，5年的复合增长率为45%，是肿瘤整体增长率的3倍，按厂商出厂价计算， 2021年全球市场规模达360亿美元。
随着PD-1/PD-L1市场的成熟，未来增长预计将放缓至15%（5年复合增长率）， IQVIA预测到2025年全球销售额将达到580亿美元。尽管这一增长率较低，仍超过了整个肿瘤市场10%的预期5年复合增长率。
这一趋势也在默沙东、百时美施贵宝的财报中予以充分展现。根据默沙东财报，2022年，Keytruda（K药）销售业绩创下历史新高，完成全年209.37亿美元的营收，同比增长22%，已经打破修美乐”Humira于2021年创造的206.96亿美元的销售记录，有望将蝉联全球“药王”10年之久的修美乐拉下马。另据百时美施贵宝财报，2022年，Opdivo（O药）实现销售收入82.49亿美元，同比增长10%。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，从最初十几万美元的年治疗费用到如今经医保报销后的“万元时代”，PD-1已陷入“内卷“，开始向差异化的方向发展。PD-1的风云变化显示，创新药热门通路已上市药物与在研项目将在未来形成激烈竞争，药企必须聚焦更多未被满足的适应症领域，及时布局真正擅长的细分新赛道。
抢占市场份额
在产品的竞争上，PD-1/PD-L1已经成为竞争最为激烈的市场之一。
根据IQVIA数据，2021年，美国PD-1/PD-L1抑制剂销售额占全球销售额的 47%。随着欧洲迎头赶上，其份额由5年前的60%逐步下降， 目前欧盟四国以及英国共占全球市场的四分之一。七大发达市场（包括日本）贡献了全球79%的PD-1/PD-L1销售额。尽管应用速度很快，但欧洲和日本的人均检查点抑制剂使用量仍落后于美国，为释放潜在需求，扩大PD-1/PD-L1市场提供了更大的机会。
对此，IQVIA分析认为，PD-1/PD-L1市场动态趋势取决于如下四个方面，这四个方面同时也为后来者和新进入者带来了障碍：
一是，多适应症。鉴于其“普适”的作用机制，PD-1/PD-L1抑 制剂“一个药相当于多个管线”。为了充分挖掘其商业潜力，迅 速扩展适应症并进行适应症的战略布局是成功的关键。
二是，生物标志物对于复杂的PD-1/PD-L1治疗至关重要，例如，它们可帮助预测患者对免疫疗法的反应或确保可用人群的 规模和患者获益。因此，检查点抑制剂的成功与生物标志物的 创新、常规临床实践中的采用和测试率有着密不可分的关系。
三是，市场成熟度。截至2022年5月，全球市场上有七种PD-1/PD-L1抑制剂，获批用于治疗17种癌症，其中许多适应症有多种药物可供选择。PD-1/PD-L1抑制剂既可单用也可联用，随着其越来越多地与其他癌症疗法组合使用，市场竞争日益激烈，需要应对的复杂情况日渐增多，而机会也开始分化。
四是，Keytruda占主导地位。尽管市场竞争日益激烈，但Keytruda仍牢牢占据主导地位，2021年其市场份额为54%。 在目前的竞争格局中，领先品牌的地位仍然在很大程度上反映了市场进入的顺序。
据21世纪经济报道记者梳理，截至2023年1月3日，Keytruda获美国食品药品监督管理局（FDA）批准了13项适应症，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了10项适应症。以中国市场为例，目前，Keytruda已获批了包括肺癌、头颈部癌、食管鳞癌、黑色素瘤、结直肠癌、肝癌、三阴性乳腺癌等多个癌种的10项适应症，除了黑色素瘤、食管鳞状细胞癌（单药）以及肝癌是二线治疗，其他适应症均为一线治疗或一线联合治疗，这也是目前国内上市的PD-1产品中获批适应症最多的产品，2022年12月，Keytruda在中国递交了第11项新适应症的申报上市。
眼下，在这七大最具全球竞争力的 PD-1/PD-L1抑制剂（包括Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio、Libtayo、Jemperli）中，早期进入者Opdivo和Keytruda在2021年仍然占据全球检查点抑制剂市场份额的80%。
成功的关键
从整个市场竞争态势不难发现，Keytruda、Opdivo在过去五年里，获得了较大的市场份额。除了这两个领先品牌，排名第三的Tecentriq获得尚为可观的市场份额，而其他所有进入者（达伯舒、百泽安、 拓益）取得的市场份额非常有限，这三种在中国获批的国产PD-1抑制剂，迄今为止基本仅在国内使用。
分析原因可以发现。从一开始，生物标志物就是PD-1/PD-L1检查点抑制剂不可或缺的一部分。
IQVIA Launch Excellence研究发现，Keytruda不仅是一次卓越上市，还是一个非常成功的“先窄后宽”策略的典型案例，这主要得益于PD-L1生物标志物发挥了关键作用。 Keytruda上市时，默沙东采用了一种高度靶向的策略，主要聚焦于PD-L1高表达的二线NSCLC患者，让他们从中获得更大的益处。Keytruda在这一小众人群中展示了绝佳的预后，随后获批用于PD-L1高表达的一线NSCLC患者，从而有机会 拓展更大的一线治疗市场。
与此同时，在不考虑PD-1/PD-L1的表达水平情况下，FDA将Keytruda的使用范围扩大至所有二线NSCLC患者。因此，“先窄后宽”适应症扩展策略，为Keytruda 的广泛使用提供了一种途径，并最终确立了其市场主导地位。
IQVIA进一步分析指出，Keytruda在对的时间找到了“对”的患者，因而策略大获成功。当然，生物标志物对于PD-1/PD-L1抑制剂成功的重要性至关重要，而且这种重要性只会越来越大。
市场竞争日益激烈，竞争对手要想胜出就必须展示差异化的价值（例如，靶向需求不易被满足的亚群体、更积极的 预后），因此诊断和预测性生物标志物就变得必不可少。例如，肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星高度不稳定性 （MSI-H）正在成为了解患者对PD-1/PD-L1抑制剂反应越来越重要的生物标志物。
2022年3月24日，据NMPA官网批件，复宏汉霖的PD-1单抗斯鲁利单抗获批上市，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型实体瘤。这是第7款国产PD-1单抗，也是复宏汉霖首款获批上市的创新药。
针对此款产品的商业化策略，复宏汉霖董事长、执行董事兼首席执行官张文杰此前对21世纪经济报道记者，PD-1产品市场内卷情况较为严重，不过PD-1产品在不同的瘤种上的适应症获批进展情况不尽相同，差异化也较大。例如在MSI-H市场，现有市场还属于一大空白。尽管非小细胞肺癌市场竞争激烈，但在临床数据上也具有较大的差异。后续，依靠临床数据取得较好的市场空间，获得一定的竞争优势，也成为一大方向及趋势。此外，未来，如果我们的产品能够在其他瘤种上进一步扩展适应症，也会迎来较大的市场空间。
“站在商业化的角度来看，我们对这款产品还是报以信心，会不断落实差异化布局并全面渗透中国市场。”复宏汉霖首席商务官兼副总裁余诚补充道。
市场竞争激烈
除了将生物标志物纳入检查点抑制剂的共同开发和商业战略之外，医疗系统对生物标志物的准备状态也是一个必须要考虑的关键因素，例如，为解决在常规临床实践中广泛采用新生物标志物的实际挑战，需要测试基础设施和能力、考虑对工作流程的影响、建立检测标准或培训关键人员等。
此外，IQVIA方面指出，PD-1/PD-L1市场竞争激烈，2021年全球七个检查点抑制剂品牌之间的营销活动（包括DTC）花费超过5亿美元。仔细观察美国潜在的渠道组合可以发现，Keytruda和Opdivo积极投入DTC营销，以此激活需求并巩固其地位。
两家领先的PD-1/PD-L1企业大范围的宣传进一步提高了市场准入门槛，这要求拥有较少/小范围检查点抑制剂特许权的后来者具有精准商业定位，以便能够成功竞争。
但做好商业化营销也并不容易。上述分析师称，近几年随着国内政策、资本及人才聚集，在某些细分领域，国内创新药其实具备潜力进入国际市场进行竞争的。但真正有能力进入国际市场参与竞争的企业相对来说也比较少。
“作为一家国际化的生物医药企业，需要对整条价值链的能力进行评估、构建。欧美市场的新药研发体系、监管要求、临床资源及后续商业化模式，以及在欧美市场持续融资，对绝大部分的国内企业而言都是相对新的课题。”该分析师说。
此外，尽管PD-1/PD-L1检查点抑制剂在改变治疗前景和改善许多不同恶性肿瘤患者的预后和结果方面具有卓越的影响，但仍存在尚未满足的需求。
这些未满足需求，加上PD-1/PD-L1疗法扩展到早期环境 （包括新佐剂）的潜力，以及进入新适应症的机会，正在推动活跃的开发活动。2021年，全球有5683项临床试验正在研究PD-1/PD-L1抑制剂，其中处于活跃状态的试验有4897项， 相比过去5年增长了278%。
如此，激烈的竞争态势和创新浪潮为未来的PD-1/PD-L1市场带来了挑战。
例如，监管压力。FDA对当前PD-1/PD-L1开发趋势的评论及其在最近审查中的立场表明，监管审查会越来越严格。对本地数据的需求，以及与最新治疗标准的直接比较，提高了创新者为获得监管成功的证据门槛，从而推高了成本并增加了开发风险。
对于申请快速审评审批途径的产品，FDA可能会更严格地审查证实性证据，并重新审视其最初的决定。
另外，还有支付方压力。面对新兴PD-1/PD-L1领域出现的前所未有的复杂局面，支付方越来越难以评估新PD-1/PD-L1疗法 （尤其是组合疗法）的增量效益。因此，他们还将推动与治 疗标准相关的头对头试验，甚至还会与竞争性的新型 PD-1/PD-L1疗法进行比较，以衡量不同的价值。
如此可见，PD-1/PD-L1市场不容有失，特别是对后来者和新进入者而言。但是未来PD-1/PD-L1市场仍机会不断。要在竞争激烈的PD-1/PD-L1领域取得成功，寻找差异化至关重要， 因为它具有普遍的竞争态势。
（作者：季媛媛 编辑：徐旭）
责任编辑：韦子蓉
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