创新药行业触底，向上的路只有一条

　　健识局

　　2022年一季度以来，医药行业寒冬和疫情一样还在延续。整个行业平均估值已接近历史最低水平，这与中国创新药之前的繁荣形成很大反差。

　　究其原因，是市场看不到真正的创新。

　　有业内人士对健识局表示：目前源头创新屈指可数，大多是“跟随式创新”，在国外已发现的成熟靶点上做开发，快速跟风。“大分子加个基团、小分子微调下结构，避过专利，疗效安全性差不多就推上市了。”

　　这种标准之下，创业公司成立两三年就能拿出一款“重磅药物”。久而久之，外界觉得新药研发轻而易举；资本的期待也一路高企，认为这是快速、高效、变现能力强的路。一些实在做不出新药的，通过引进（license-in）也能圈钱。

　　眼下，市场已对全行业的“懒惰”进行了惩罚，迫使企业直面基础研究能力薄弱、转化研究能力不足的现实。

　　真正的源头创新，是一件困难但正确的事。是时候进行一场大反思。

　　超越奥希替尼

　　“大分子看靶点，小分子看结构式”，有业内人士这样评价源头创新。

　　前者难在发现和证明。1992年，日本学者本庶佑已经研究PD-1，直到2000年，他才首次证明了其抑制免疫细胞活性的能力；后者难在成药。康橙投资一份数据显示，全球小分子药物的成药率仅为11%左右，比大分子药物低了将近一半。

　　从头做到尾的，才算源头创新。

　　2022年1月底，迪哲医药的一款EGFR-TKI药物舒沃替尼拿到美国FDA的“突破性疗法认定”。EGFR是非小细胞肺癌中突变率最高的一个靶点，早就被全球各大药企研究透了，几乎没有“突破”的可能。

　　然而，在对EGFR 20号外显子插入突变的治疗上，舒沃替尼显示出了卓越的疗效和安全性。事实上，2020年时舒沃替尼就拿到了中国药监局的“突破性疗法认定”。

　　据健识局了解，在上百个国内已申报或上市的本土创新药中，仅有6款原研药物获得了中美双“突破性疗法认定”。其中，舒沃替尼是肺癌领域首个且唯一一个中美“双突破”。

　　突破还不止于此。今年5月，舒沃替尼的相关研究成果在美国癌症协会核心刊物《Cancer Discovery》发表。后者是发表基础研究和转化科学领域重大科研成果的顶级期刊，影响因子39.397。在肿瘤领域，影响因子达到20分就已属国际领先。

　　能因结构式创新登上《Cancer Discovery》的并不多，另一个是年销售额50亿美元的全球最畅销肺癌三代靶向药物奥希替尼。

　　扎实的“源头创新”吸引到了国内外顶级专家的合作。健识局获悉，参与舒沃替尼相关研发的科学家包括EGFR驱动基因发现者、美国哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）Pasi A． Jänne 教授，肺癌领域国际知名学者、台湾大学医学院附设医院癌医中心分院杨志新教授，以及中国呼吸与危重症医学领域资深专家、北京协和医院王孟昭教授等。

　　值得一提的是，在肺癌临床研究领域，这也是华人专家首次以第一作者身份登上这本顶刊。

　　这绝非偶然。实际上，迪哲的研发团队来自原阿斯利康全球四大研发中心之一的中国创新中心（ICC），这是阿斯利康当时全球唯一的肿瘤转化中心。

　　2017年，ICC从阿斯利康剥离出来，成立了迪哲。2021年下半年，在生物医药企业A股IPO屡屡因为各种问题被延误，市场反应强烈的大环境下，迪哲仍在12月成功登陆科创板，刷新了科创上市速度纪录。

　　ICC时期，现在的迪哲团队就已参与孵化和研发两代全球重磅EGFR-TKI药物吉非替尼和奥希替尼。前者是全球第一个肺癌靶向药物，开启了肺癌精准治疗的篇章。

　　显然，这样的团队更清楚三代EGFR-TKI药物优劣，也明白如何站在巨人的肩膀上做差异化创新。因此，舒沃替尼立项之初，想要做的就是填补奥希替尼的治疗空白，并最终超越它。

　　“我们的目标不只是针对EGFR 20号外显子插入突变，也包括其他的突变，如三代EGFR-TKI覆盖的突变我们也能覆盖。”迪哲医药首席医学官杨振帆博士告诉健识局，团队还在积极探索更多的适应症和联合用法。

　　挑战“不可能”的领域

　　现有的EGFR-TKI药物大多针对19号和21号外显子突变。20号外显子插入突变比例不高，而且亚型超过100种，能对它们都起效的药物几乎做不出来，许多跨国企业都曾折戟于此。

　　有时候，一个选择对创新药企而言能决定生死。不去热门靶点扎堆快速出产品，却盯准EGFR 20号外显子插入突变这个难啃的骨头，需要承担的风险可想而知。

　　必须具备足够的实力和底气，才能冒险选择一条艰难但正确的道路。

　　2021年10月，中国医药创新促进会等联合发布的《构建中国医药创新生态系统（2021-2025）》指出，基础研究、转化研究和领军人才，是实现中国医药源头创新的三条最重要的路径。

　　每一条路径，迪哲都能走出高质量。公司拥有一条“完整的研发链”，覆盖创新药早期发现到后期开发的各个环节，包括靶点发现与机理验证、转化科学研究、临床前研究、临床方案设计与执行等。

　　同时，公司的研发硬件设备领先，有自己的动物实验室和大规模细胞株做分子筛选。

　　这样的条件之下，公司才能在成立之初，就启动相应的转基因小鼠模型培育工作。实验室人员拿着化学家构建好的化合物进行细胞实验，筛选稳定的结构，验证有效性。

　　前后合成了近千个不同结构类型的化合物，不断优化，最终，才找到那个答案。

　　舒沃替尼的故事，再一次印证：真正经典的创新药绝不靠幸运。敢于挑战看似不可能的领域或靶点，开发出具备全球First-in-class或Best-in-class潜力的产品，背后是比起头部跨国药企都“不遑多让”的持续源头创新能力。

　　当年在阿斯利康ICC的实验室里，科学家们发现了第一代靶向药物耐药的秘密，从而立项奥希替尼；还研发出了另一款肺癌靶向药物AZD3759，开创了药物穿透血脑屏障治疗中枢神经原发和继发肿瘤的治疗先河……

　　再后来，这样一支“整建制团队”，组成了迪哲的研发核心。团队人才优势明显，除了20年的全球创新药研发管理经验和国际视野、开展国际多中心临床试验的能力，更重要的是：主要科学家已共事10年以上，这就极大保障了团队协作度。

　　而这，对一家初创企业尤为关键，它意味着无需再建核心团队，省去金钱和磨合成本，专注向一个目标前进：源头创新。

　　目前，迪哲已有5款产品进入临床，管线布局整体风格精致，基本都是在空白领域做源头开发，奔着全球首创、突破性差异化药物而去。

　　除了舒沃替尼，进展较快的还有戈利昔替尼，这是全球唯一进入T细胞淋巴瘤适应症关键性临床试验的JAK1特异性抑制剂，已获美国FDA“快速通道认定”。成立刚四年，就有两个产品得到中国CDE和美国FDA的特殊审批通道，这在国际上也属罕见！

　　“内卷”之外的新坦途

　　2022年两会期间，全国政协委员、红杉中国创始人沈南鹏提出，中国药物研发需要从“跟随创新”向“源头创新”转型，同步优化基础研究、政策、资源等多方面因素。

　　“一家公司到底是被资本驱动，还是被科学驱动？说到底还是创始团队愿不愿意坚持以研发为根本的战略问题。” 迪哲医药董事长、首席执行官张小林博士这样理解当前创新药行业的困境。

　　相较跟随创新，源头创新看似慢，但后劲足。在张小林的团队看来，唯有打好前边的数据基础，后续适应症扩张乃至专家审批才会跟着提效。

　　不为外人所知的是，在舒沃替尼的研发上，得益于扎实的基础研究和转化研究“底子”，迪哲团队对起始剂量和耐受剂量做了准确预测，只用5个研究队列就验证出了最佳剂量，直接给临床试验省下1年多的开发时间。

　　迪哲医药创立之初，仅有1款临床前候选药物，4年后就有了5款在研产品进入国际多中心临床阶段。其中，舒沃替尼和戈利昔替尼已进入关键性临床试验阶段，均将于2023年递交上市申请。

　　这些事实都在证明：需要夯实基础的路虽难，最终却能更快、更高效、更成功地推出首创性和差异化创新药物。 

　　当一家公司有了真正的源头创新能力，才能针对性地加速开发真正的创新药，树立较高的竞争壁垒，保障对自家产品的最大“话语权”。健识局获悉，迪哲医药研发管线均享有完整的全球权益，公司可以独享产品在全球的自主研发及临床应用销售权，未来新药出海也就更具优势。

　　当下，国内企业仍在源头创新这条路上“艰难爬坡”，但只要坚持，前路必定是坦途。因为从大环境来看，“国家非常重视和支持真正意义上的创新和新领域突破，”张小林博士表示：“这是源头创新最好的机遇。毕竟，创新就要有点‘冒险精神’才行。”

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责任编辑：王翔