秦朔：他们3年干了30多年的事

　　文/专栏作家 秦朔　

　　通过药品审评审批制度的改革，消除了药品注册申请积压，让一批新药优先获准上市，开展仿制药质量和疗效一致性评价，提高药物临床研究质量，提高审评审批透明度，开展了药品上市许可持有人制度试点。这一系列改革后，改变真的发生了。

　　敢于啃硬骨头，敢于涉险滩，以更大决心冲破思想观念的束缚、突破利益固化的藩篱”，这是2013年发布的全面深化改革决定中的要求。

　　但真改革，结构性改革，知易行难。把改革口号化，名改实不改，捂住既得利益，则寻常可见。经过40年增长，中国经济已有巨大存量，通过存量变革释放活力，这是充满想象力的新空间。但如果不改，某些存量就会变成包袱，并慢慢吞噬掉新生的增量。

　　在我们的国家，总有一些人不甘于路径依赖，做太平官，以糊弄为能事。他们被深切的责任所驱使，他们内心住着一个终极顾客，就是普通百姓的切身利益。这是他们的行为尺度。他们的变革勇气因此而生，不忍看着明明可以改进的问题，一拖就是几年乃至几十年，就是不改，不改，还貌似正确，貌似有理。

　　最近在采访一些VC、PE机构时，他们不约而同地说，2015到2018年，在中国的药品监管领域，发生了一场深刻的存量革命。具体包括：加快药品审批，加入ICH和药品研发国际规范接轨；推行仿制药一致性评价，改善药品质量；开展药物临床试验数据自查核查；试点上市许可持有人制度，等等。（注：ICH即人用药品注册技术要求国际协调会议）

　　通过这场存量革命，大量“安全无效药”正陆续退出市场，不能再占用宝贵的医保资源；只知营销不知研发的中国药企终于把质量放在了优先位置，传统药企也开始整合；创新药则成为值得追求的方向，大批海外科学家回到中国，和风险资本以及产业资本相结合，研发或引进世界领先的新药。

　　“有部电影《我不是药神》，其实当时的药监局局长毕井泉才是真正的药神，他领导药监局疾风骤雨、真刀真枪改革，把医药监管推上了科学化、现代化、国际化的正轨。他们3年多干的事，比过去30多年还多。”

　　“他们触犯了很多药企的利益，但也第一次赢得了企业内心的尊敬。”

　　我很少，甚至是第一次听行业中人对监管者给予如此的好评。这一定有些什么原因和规律。

　　1 今天的情况

　　医药领域是全球创新前沿。欧美研发一款新药平均需要10到15年，本世纪前10年开发一款新药需要花费13.95亿美元，加上资金成本要20多亿美元（Tufts Center2014年统计数据）。尽管新药上市前长期亏损，但一旦上市成功则回报惊人。1994年1月到2019年3月，纳斯达克生物技术指数成长了16倍左右，是纳斯达克指数涨幅的2倍左右。

　　我一直觉得，中国离医药创新很遥远。但事实上，情况已经在改变。

　　2018年，国内医疗健康领域融资总额达825亿元，融资事件695起，融资事件数已超过美国居全球第一。

　　作为中国创新经济的新标志，截至上周五，科创板已受理了93家公司的申请。医疗健康领域蔚为大观，共有20家左右。

　　其中医药制造类公司包括：微芯生物，博瑞生物，硕世生物，浩欧博生物，热景生物，昊海生物，华熙生物，苑东生物，深圳普门医疗，申联生物医药，特宝生物，科前生物；

　　专用设备制造类公司包括：启明医疗，佰仁医疗，微创心脉医疗，微创医学科技，海尔生物，赛诺医疗，贝斯达医疗；

　　还有两家研究和试验发展类公司：美迪西，诺康达医药。

　　在香港，自去年4月港交所发布新规，允许尚未盈利的生物科技企业上市后，已有7家内地生物医药企业在港上市，即歌礼制药、百济神州、华领医药、信达生物、君实生物、基石药业、康希诺生物。香港已成为全球第三大生物科技公司上市地。

　　这些药企很多是做原创新药的。如微芯生物致力于小分子原创新药，已上市品种西达本胺是全球首个获批适应症为外周T细胞淋巴瘤的口服制剂。康希诺研发生产的埃博拉疫苗，是全球目前仅有的两种埃博拉病毒疫苗之一。

　　很多药企的领军人物都是国际水平的专家。信达制药CEO俞德超是38项美国专利的发明人，是世界第一个上市的抗肿瘤病毒类药物“安柯瑞”的发明者，曾任美国Calydon生物制药公司主管新药研发的副总裁。基石药业创始人江宁军在美国拥有近30年从业经验，曾任赛诺菲全球副总裁，在赛诺菲领导了80多项亚太地区临床研究，其中30多项获得多国上市批准。

　　大部分创新药企都得到了VC、PE支持，且力度很大。基石药业赴港上市前，A轮融资1.5亿美元，2018年B轮融资2.62亿美元。有的刚成立的公司也能募到巨资，如腾盛博药（Brii Biosciences）2018年在美国特拉华州注册，一成立就完成了由ARCH Venture Partners、通和毓承、红杉、博裕、云峰基金等领投的2.6亿美元融资。腾盛博药已从Vir Biotechnology公司获得四种针对传染病的创新药在大中华区的独家权益。其CEO洪志，创业前是葛兰素史克（GSK）全球传染病新药研发高级副总裁。

　　从人才、资本到上市通道，中国的医药创新摆开了架势，真的起步了。创新正成为中国医药行业发展的主旋律。

　　而几年前，这是难以想象的事。

　　2 2015年之前的情况

　　2013年，《中国药品监管体制改革研究报告》完成。时任国务院研究室综合经济司司长的范必是课题组组长。报告的主要结论是：

　　人民群众普遍希望用上好药、新药、放心药，但我国的药品供给总体质量不高，不能满足群众用药需求。4867家药品生产企业“多、小、散、乱”，75%的企业年销售额不足5000万元。多数企业热衷营销、公关，质量管理水平普遍较低，部分药品疗效不明，低质药品占用大量医保资源，“劣药驱逐良药”；

　　国外发明的新药一般要10年以上才能进入我国，我国临床使用的化学药大都是国外过了专利保护期（平均7年）的仿制药，其审批过程也很漫长。这导致国人既用不上创新的专利药，也不能及时用上质优价廉的仿制药；

　　世界绝大部分国家将科学标准作为评判药品安全性、有效性的唯一标准，我国原则上也坚持这一标准，但实际上有很多因素干扰药品标准制定、审评审批、执法监督。上世纪90年代把关不严，大量药品没有做过临床试验，而在2003年由“地方标准”转为“国家标准”时也通过了；为照顾民族感情，对民族药实行宽松政策；为维稳对一些不达标、不合格的药企从轻处罚。这使市场上有大量“合格的无效药”，最多的药品品种，文号达800个以上，等于谁都可以生产，谁生产都批准。我国有药品批准文号18.7万个，其中16.8万个是2007年以前审批的，大部分是没有生产的沉睡文号。未经科学验证，安全性、有效性不明，质量可控性较差的药品在市场上流通，会给公众健康带来重大安全风险；

　　与原研药相比，仿制药价格低廉，但生产仿制药应该与原研药具有相同治疗作用和生物等效性。我国是全球最大仿制药市场，已批准的7000种、12.1万个化学药品中，绝大多数是仿制药。但我国药品审批仅进行“质量标准”的控制，未进行生物等效性验证。也就是说，大部分仿制药仅是化学成分相同，临床有效性是否等同不能保证。国际上对产自我国的仿制药基本不认可，权威学术刊物对使用中国仿制药做出的研究成果不予发表。在世界卫生组织国际药品招标采购中，我国仅6个品种中标，而印度企业中标120个。我国主要出口低端的原料药，成药市场占有率很低。

　　在创新药方面，我国药物创新能力严重不足。过去15年全球上市新药540个，我国完全拥有自主知识产权的创新药只有5个。年销售额超过10亿美元的药品，全球有100多个，我国自主研发的药物中，年销售额最高的接近2亿美元，全国百强药品生产企业的销售额和美国辉瑞一家企业相当。（作者注：2016年10月发布的《构建可持续发展的中国医药创新系统》指出，以上市前研发和新药上市数来衡量，中国目前处于第三梯队，对全球创新的贡献大约为4%，与第一梯队的美国[大约50%]和第二梯队的国家[如英国、德国、日本等]仍有很大差距。）

　　造成中国药品供给约束的其它原因还有：药品分类审评制度不完善，临床急需、确有创新的药品难以得到及时评审；药品生产许可与上市许可的绑定尚未完全解除；药品监管队伍力量不足、素质不齐；监管体制与国际不接轨，等等。

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　　以上情况基本来自2013年的报告，到今天肯定已有不少改变。但我们大体上可以看出，当时中国的药品市场和药品监管，绝不是良性、专业、严格负责、和国际接轨的，而潜伏着很大隐患。

　　3 为什么改不了？怎样去改？

　　既然大家看得到问题，为什么改不了？

　　一位多年从事医药领域报道的记者说，这有历史原因和当时条件的限制。“比如仿制药，过去缺医少药的时候，药企从国外买来药品说明书来生产，没有能力做临床试验。当然有能力的时候，药企也不愿投入做研发。后来药监局推行仿制药一致性评价，难度极大，药企都不愿意拿钱出来做生物等效性试验，于是国家财政再拿钱出来补贴他们，这场运动才得以展开。每个品种补贴100万到500万元。”

　　一位曾在药厂工作多年的医药投资人说，有地方政府“唯GDP是从”的原因，有药厂既得利益的原因。外资药企擅长高层公关，用各种理由谋高价，维持暴利。国内企业则把相当多精力用在营销、公关、回扣上，谁也不愿意改变现实。

　　此外还有监管方面的原因。药监部门手握审批重权，尤其是医疗器械司、药品审评中心，在药企眼里被称为“天下第一司”。不少位高权重的监管者，心思全然不在改革，而在私利，曾任国家药监局局长的郑筱萸就是典型案例。

　　所以明明需要改，但谁也不愿意真改。国务院2012年就印发了《国家药品安全“十二五”规划》，提出对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，到2015年之前完成对570种纳入国家基本药物目录和临床常用化学药的一致性评价工作。但几年过去了，几乎一点雨也没下，原地不动。

　　所以，尽管改革是百姓所需，但只要动了谁的利益，就推不下去。

　　转折点发生在2015年1月底。国务院副秘书长毕井泉担任国家食品药品监管总局局长。他1982年在北京大学获得经济学学士学位后就进入政府部门工作，但没有任何医疗系统工作背景。不过，对打算重拳出手的改革者来说，没有系统内的背景，恰恰是好的背景。

　　2015年4月，药监局药品审评中心副主任尹红章被调查。5月，医疗器械监管司司长童敏被调查。信号很清楚，不改革还要舒舒服服耍权力，这个时代结束了。

　　对于要改革的中国药监的现实，毕井泉在一次讲话中提了四点看法

　　：一是药品可及性基本解决，但质量疗效上有差距；

　　二是药品研发、生产、经销生态出了问题。研发中数据不真实、不完整的现象，生产加工过程中擅自更改工艺、掺杂使假、偷工减料的现象，数据不完整、不真实、不可靠、不可溯源的现象，经销过程中夸大宣传、无科学依据地乱吹牛的现象，屡见不鲜，屡禁不止；

　　三是审评和监管力量薄弱；

　　四是申请积压，效率低下，这是前三个问题交织的必然结果。

　　把问题找到了，怎么改呢？

　　“改革总体目标就是与国际接轨”，毕井泉说，我们提出的创新药要“新”，改良药要“优”，仿制药要“同”，就是要使制药产业走向创新发展。他举例，过去批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，开展仿制药一致性评价，目的就是使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可以相互替代，改变现在原研药在有的大医院药品销售占比达到80%的局面，这有利于降低医药总费用支出，有利于淘汰落后产能，提高国产仿制药竞争力。

　　“规定期限通不过评价的要退市，长期不生产的、自行改变工艺的、没有履行上市后研究和药物警戒责任的、安全性有效性质量稳定性存在问题的，要清理、纠正，性质严重的要退市。”“文号多少没有意义，质量疗效与原研一致的品种才有市场价值。”毕井泉始终站在规则制定者和监管者的立场，而不是维护审批者的利益，批的越多越好。

　　通过药品审评审批制度的改革，消除了药品注册申请积压，让一批新药优先获准上市，开展仿制药质量和疗效一致性评价，提高药物临床研究质量，提高审评审批透明度，开展了药品上市许可持有人制度试点。这一系列改革后，改变真的发生了。

　　4 历史不会忘记

　　让我们再回溯一下从2015年至今的若干药政改革。

　　重构药品技术审评体系，使药品监管科学性前进一大步。审评审批透明度提高了，药品审评中心人手增加了，药品审评积压沉重的“堰塞湖”基本消失；

　　建立优先审评制度，临床试验审批制度改为默许制，有条件接受境外临床试验数据直接国内申报。通过这些方法，加快对市场急需药品的审批，一批“全球新”药物获准进入临床，一批创新药物和临床急需药物获准上市；

　　提高药品审批标准，重新定义新药。将药品分为新药和仿制药，将新药由过去的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”，鼓励和支持真正的创新药或原始创新，同时挤压中国那些明明是仿制药，却因未曾在境内上市而坐享的“新药”暴利空间。

　　开展药物临床试验数据的自查核查。掀起查处药物临床试验数据造假的“7.22核查风暴”（2015年），药品GMP飞行检查引入“双随机”机制，即随机抽取被检查对象、随机选派检查人员；对临床试验数据造假行为发布“三年禁令”，即3年内不受理其申报该品种的药品注册申请，1年内不受理其所有药品注册申请，已经受理的不予批准。

　　推动仿制药一致性评价。密集发布了有关技术指导原则和政策规划文件，明确国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，迫使大量质量低、雷同高、剂量混乱的仿制药不得不退出市场。到今年4月25日，通过一致性评价的品种已达239个。

　　在全国十省市试点药品上市许可持有人制度（MAH）。之前，对国产药品仅允许药品生产企业在取得药品批准文号，并在经过药品生产质量管理规范（GMP）认证后，方可进行生产。而药品研发机构和科研人员无法取得药品批准文号，因此他们只能将相关药品技术以一定价格转让给药品生产企业，俗称“卖青苗”。这大大影响研发投入的积极性。采取MAH后，药品研发机构和科研人员申请注册新药后，再转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。截至2017年5月31日，根据试点方案申报受理的注册申请就有381例，其中以研发机构为主体的申报案例有142例，占37%，还有一例以科研人员为主体的申报案例。

　　和国际药监体系接轨，成为ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）会员国。加入ICH后，发布了近20项技术指导原则，促进实现药品在国内外实现同步研发。

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　　历史不会忘记药政改革的成绩，不会忘记改革者们只争朝夕的付出。审评审批官员、专家的辛苦不亚于“996”，当时毕井泉身边的司长们24小时手机开机待命，深夜会有电话会，周末是无休止的加班。有医药领域的投资人说：“过去伸着脖子等政策，政策就是不来，现在政策多到投资团队分析不过来。”

　　道彤投资是一家专注于医疗健康投资的著名机构。其创始管理合伙人孙琦和合伙人邹国文这样向我概括药政改革的成果：

　　“中国应该从仿制药大国变成仿制药强国再到创新药大国，这是谁都知道的道理。但过去没有动力也没有压力。企业内部管理都不扎实，假药、劣药充斥，精力都在公关、回扣上。通过改革，把不合格的企业和产品慢慢清理掉，这也为今天的‘4+7’药品带量采购提供了坚实基础，因为同质同价，一样的质量，凭什么你要卖那么高的价格？高价自然就打下来了，回扣空间也消除了，也让医保资金能够更高效地利用。虽然很多药企说‘30年好日子一去不复返’，但他们内心觉得监管者终于干了一些有价值的事情。‘4+7’使采购中选品种大幅度降价，当时使药业上市公司股价大跌，但这只是一个阶段性现象，最近股价又慢慢回来了，比如恒瑞医药。这说明，在一个好的制度环境里，长期看是利好那些扎扎实实做好药、做新药的公司的。以前劣币驱逐良币，回扣高公关强的企业胜出，现在是质量好规模大的企业取胜。而患者是最大的受益者。”

　　“由于药品上市许可持有人制度的实施，对知识产权的保护，以及资本市场的利好，国外一些药企的科学家、高管就愿意回来创业了，这有效缩短了和国际水平的差距。”

　　5 中国需要更多的存量革命

　　仿制药大国的第一步是me too，但在郑筱萸式的审批影响下，很多中国药企是me worse，没有临床数据，纯粹造假。

　　今天中国主要还是me too，但和印度仿制药起步初期完全不顾知识产权不同，中国这一批创新者的起点更高，在尊重知识产权的基础上，不仅可以进行高端仿制，高难度仿制（比如喷剂），还可以进行fast follow（快仿），即在国外药品上市前，公布一期、二期临床数据时就开始仿制。同时，中国真正开始了创新。

　　创新是需要方方面面支持的，不只是资本市场和人才，关键还是制度。一家药企负责人说：“以前我搞研发，申请资料报上去，还没有批准，我的竞争对手已经有了全套资料，动作比我还快。这怎么让人有信心去搞创新呢？”

　　2015到2018年的药政改革，让很多创新者建立了新的信心。但改革在路上，还有很多问题待解。

　　比如，作为药政改革的发动者，药监局的专业性、功能性极强，它如何本着独立、专业的态度进一步推动自身改革？历史上药监机构变更频繁，每隔三五年就变，改革往往自上而下，某个领导人起着关键作用，如何能够使得改革不因人事变化而制度化、常态化地前进？

　　又如，在发达国家，医药和医疗器械的市场规模差不多是一比一。而中国医疗器械的市场远远落后。一方面国内起步较晚，另一方面监管也有待破局。器械审批的堰塞湖依旧存在，注册检验周期太长，临床机构积极性不足，科学审评上也有待改善。

　　过多的法规、指导原则、强制性标准虽然有利于“规范”审评，反过来也束缚了行业发展和改进，导致审评员不得不在科学审评和法规之间做出选择符合法规和指导原则的依据。例如，注册单元划分，同一材料往往可以应用于多个适应症和部位，被迫拆成多个注册单元；对于高值耗材，因需要参考临床相关指导原则，需要符合统计学意义，造成临床例数较高，企业投资成本“畸高”，例如冠脉支架。我国对临床试验不允许收费补偿，也严重阻碍了一些高值耗材的研发进度。以人工心脏为例，企业的生产成本就要几十万，如要做到临床统计学意义，没有一家企业能够承担起相关临床费用。得益于现在的创新医疗器械制度，人工心脏的临床例数被大幅缩小，但相对于发达国家的创新医疗器械特别审批制度，我国还有极大的改进空间：

　　如是否可以适度收取费用，补贴高值耗材的临床研究；

　　降低临床例数；强化科学审评，而不是盲目遵循指导原则、法规等；

　　鼓励通过非临床研究证明产品安全有效性，减少大面积的临床研究；

　　加强数据库的建设，鼓励社会“共享”数据，以大幅减少同质化的“临床研究”；

　　在顶层设计上，重新梳理法规，减少相互“掣肘”的文件和条例，有序引导社会资源参与医疗器械的“共建共治”；

　　合理平衡“安全”与“创新”，促进我国医疗器械的高速发展。

　　药品和医疗器械关系亿万人的命运，也是世界各国监管最严的商品，还有可能是未来中国被“卡脖子”的关键领域。中国仍然有很大差距，需要继续奋力追赶，这就要以更开放的态度听取市场的声音，而且坚持改革不动摇。

　　从一个更大的视野看，2015到2018年的药政改革，只是万里长征的开始，绝不能认为已经大功告成。

　　2017年12月31日，在新年致辞中，毕井泉回顾过去一年食药监系统的工作时说：“解决了许多长期想解决而没有解决的难题，办成了许多过去想办而没有办成的大事。”

　　他们仿佛是把一个习以为常的行业重新做了一遍，按照一个好的标准重新做了一遍。尽管还有很多遗憾和不彻底，但他们已经走了很远。他们的身影对于中国的方方面面、行行业业，都有启示。

　　中国需要更多的存量革命，啃硬骨头，涉险滩，冲破束缚和藩篱，激发活力。

　　“天之生人也，与草木无异，若遗留一二有用事业，与草木同生，即不与草木同腐朽。”这就是我们民族历经挫折而不倒、依旧向前的内生力量。总有人不愿在舒适的陈腐中自以为乐，而让朴素而单纯的理想指引生命。他们是真的为人民创造价值的人，他们置个人荣辱于度外，哪怕自己付出牺牲。

　　(本文作者介绍：商业文明联盟创始人、秦朔朋友圈发起人、原《第一财经日报》总编辑。)