吉利德拟收购FortySeven：CD47仍有迭代优化空间

原标题：吉利德拟收购FortySeven：CD47仍有迭代优化空间 来源：生物制药小编

2020年2月28日，彭博报告披露吉利德正接触FortySeven并提出收购邀约，FortySeven股价应声上涨32%至64美元。从2019年12月ASH会议上披露Magrolimab在骨髓增生异常综合征（MDS）与急性骨髓性白血病（AML）适应症优异疗效，FortySeven的股价在两个多月时间内上涨超过4倍。

CD47是一种在肿瘤细胞和正常细胞广泛表达的膜糖蛋白，分子量约50kDa。当CD47结合到巨噬细胞表面的SIRPα之后，会提供一种「别吃我」信号。但是，仅仅阻断CD47-SIRPα的相互作用不足以引发吞噬作用，还需要钙网蛋白等信号。只有在肿瘤细胞、衰老的红细胞和血小板，阻断CD47-SIRPα的相互作用才会引发吞噬作用。这一机制决定了CD47靶点药物的作用机制，但也意味着红细胞减少和血小板减少是成药性的最大挑战。

FortySeven是CD47靶点的先驱，但其CD47抗体Magrolimb因血液毒性导致研发历程颇为曲折。Magrolimab为规避血液毒性选用了IgG4亚型的抗体，并谨慎调整剂量。虽然ASH初步为成药性正名，但红细胞和血小板的结合导致先天不足，治疗窗较为狭窄，联合治疗或将成为后续开发的重点。Trillium在针对CD47靶点时选择通过SIRPα-Fc融合蛋白来阻断CD47通路，TTI-621的结构如下图。

Trillium意外地发现TTI-621直接和肿瘤细胞表面的CD47，而不结合红细胞表面的CD47，说明CD47在红细胞与肿瘤细胞的结构不同。因为规避了红细胞毒性的问题，TTI-621采用了IgG1亚型。

不过，TTI-621也存在先天不足，难以成为best-in-class的CD47靶向药物。第一个原因是SIRPα与CD47的亲和力远不如单抗，能否取得理想的抗肿瘤活性难以预料。其次，TTI-621在后续研究中被发现可以结合血小板，在治疗中诱发血小板减少的副作用。3级及以上血小板减少症发生率为18%。

CD47靶向药物的进一步迭代，需要提高亲和力，规避红细胞和血小板的结合。

天境生物、TG Therapeutics等进一步开发了不结合红细胞的CD47抗体，其中TG Therapeutics的TG-1801是一种CD47/CD19双抗。天境生物利用全人源抗体文库结合噬菌体展示技术，在常规CD47抗原结合及肿瘤细胞结合及功能筛选的基础上，针对性地加入人红细胞结合反向筛选，最终获得了具有红细胞结合差异化特性的CD47单抗TJC4。

相较对照抗体5F9和2A1表现出很强的红细胞结合能力，TJC4基本不结合红细胞，在最高浓度也没有引起红细胞凝集。

天境生物对TJC4单抗的结合表位进行了分析，通过晶体结构解析，发现与对照抗体5F9和2A1相比，TJC4结合CD47的构象和表位都不同。进一步研究发现，该结合表位在红细胞上由于糖基化的修饰被掩盖，不能充分暴露，因此导致了TJC4基本不结合红细胞的特性。

TJC4的差异化红细胞结合特性并没有牺牲其抗肿瘤活性，在小鼠淋巴瘤模型中，TJC4表现出与5F9和2A1同等的抗肿瘤活性，三次给药后就能完全清除肿瘤细胞，达到完全缓解。

小编总结

CD47一路走来颇为曲折，直到2019年底ASH会议前，该靶点仍被广泛看衰，FortySeven也终于迎来自己的新起点。然而，Magrolimab不是CD47的终点，红细胞和血小板毒性仍将很大程度上限制其应用的空间。Trillium通过SIRPα融合蛋白（宜明昂科IMM01与此类似）规避了红细胞毒性，但并未解决血小板毒性问题，且亲和力无法与抗体形式相提并论。天境生物通过反向筛选获得了针对肿瘤细胞CD47新表位的抗体，保留的0.46nM的高亲和力，并规避了红细胞和血小板毒性问题。TJC4或将成为best-in-class的CD47靶向药物，期待后续临床进展。

在小编看来，天境生物是国内为数不多具有创新精神的生物医药公司，在肿瘤免疫领域布局独具特色。前文肿瘤免疫与ATP中，天境生物同样是最早布局CD73抗体（TJC5）且具差异化特色的国内公司。在前文抗体-细胞因子融合蛋白中，天境生物开发了差异化的PD-L1抗体/IL-7融合蛋白，在肿瘤免疫的最前沿领域都有所布局并具备差异化特色，看好其长远发展。