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原标题:吉利德拟收购FortySeven:CD47仍有迭代优化空间 来源:生物制药小编
2020年2月28日,彭博报告披露吉利德正接触FortySeven并提出收购邀约,FortySeven股价应声上涨32%至64美元。从2019年12月ASH会议上披露Magrolimab在骨髓增生异常综合征(MDS)与急性骨髓性白血病(AML)适应症优异疗效,FortySeven的股价在两个多月时间内上涨超过4倍。
CD47是一种在肿瘤细胞和正常细胞广泛表达的膜糖蛋白,分子量约50kDa。当CD47结合到巨噬细胞表面的SIRPα之后,会提供一种「别吃我」信号。但是,仅仅阻断CD47-SIRPα的相互作用不足以引发吞噬作用,还需要钙网蛋白等信号。只有在肿瘤细胞、衰老的红细胞和血小板,阻断CD47-SIRPα的相互作用才会引发吞噬作用。这一机制决定了CD47靶点药物的作用机制,但也意味着红细胞减少和血小板减少是成药性的最大挑战。
不过,TTI-621也存在先天不足,难以成为best-in-class的CD47靶向药物。第一个原因是SIRPα与CD47的亲和力远不如单抗,能否取得理想的抗肿瘤活性难以预料。其次,TTI-621在后续研究中被发现可以结合血小板,在治疗中诱发血小板减少的副作用。3级及以上血小板减少症发生率为18%。
CD47靶向药物的进一步迭代,需要提高亲和力,规避红细胞和血小板的结合。
天境生物、TG Therapeutics等进一步开发了不结合红细胞的CD47抗体,其中TG Therapeutics的TG-1801是一种CD47/CD19双抗。天境生物利用全人源抗体文库结合噬菌体展示技术,在常规CD47抗原结合及肿瘤细胞结合及功能筛选的基础上,针对性地加入人红细胞结合反向筛选,最终获得了具有红细胞结合差异化特性的CD47单抗TJC4。
相较对照抗体5F9和2A1表现出很强的红细胞结合能力,TJC4基本不结合红细胞,在最高浓度也没有引起红细胞凝集。
天境生物对TJC4单抗的结合表位进行了分析,通过晶体结构解析,发现与对照抗体5F9和2A1相比,TJC4结合CD47的构象和表位都不同。进一步研究发现,该结合表位在红细胞上由于糖基化的修饰被掩盖,不能充分暴露,因此导致了TJC4基本不结合红细胞的特性。
TJC4的差异化红细胞结合特性并没有牺牲其抗肿瘤活性,在小鼠淋巴瘤模型中,TJC4表现出与5F9和2A1同等的抗肿瘤活性,三次给药后就能完全清除肿瘤细胞,达到完全缓解。
小编总结
CD47一路走来颇为曲折,直到2019年底ASH会议前,该靶点仍被广泛看衰,FortySeven也终于迎来自己的新起点。然而,Magrolimab不是CD47的终点,红细胞和血小板毒性仍将很大程度上限制其应用的空间。Trillium通过SIRPα融合蛋白(宜明昂科IMM01与此类似)规避了红细胞毒性,但并未解决血小板毒性问题,且亲和力无法与抗体形式相提并论。天境生物通过反向筛选获得了针对肿瘤细胞CD47新表位的抗体,保留的0.46nM的高亲和力,并规避了红细胞和血小板毒性问题。TJC4或将成为best-in-class的CD47靶向药物,期待后续临床进展。
在小编看来,天境生物是国内为数不多具有创新精神的生物医药公司,在肿瘤免疫领域布局独具特色。前文肿瘤免疫与ATP中,天境生物同样是最早布局CD73抗体(TJC5)且具差异化特色的国内公司。在前文抗体-细胞因子融合蛋白中,天境生物开发了差异化的PD-L1抗体/IL-7融合蛋白,在肿瘤免疫的最前沿领域都有所布局并具备差异化特色,看好其长远发展。
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