第一个成为西药的中药

　　作为惟一一种跻身于国际主流医药行列的青蒿素类中药，复方蒿甲醚正在为全球遏制疟疾蔓延作出卓越贡献———

　　□本报驻京记者　李虎军

　　来自中国的一种抗疟新药，成了南非夸祖鲁-纳塔尔省疟疾患者的福音。

　　1999年，疟疾在夸祖鲁-纳塔尔死灰复燃，当地的几家诊所很快人满为患。由于狡猾的疟原虫在和传统的喹啉类药物的斗争中已经占得上风，抗药性不断增强，医生们只好眼睁睁地看着一批又一批的患者在痛苦中煎熬。2001年，当地卫生部门抱着试试看的态度，开始使用中国人研制的抗疟新药———复方蒿甲醚。此后一年中，住院病人的死亡率下降了整整九成！夸祖鲁-纳塔尔的老百姓，尤其是儿童，获得了重生的希望。

　　“复方蒿甲醚是全球最重要的疟疾药物之一，”2004年12月21日，在北京举行的复方蒿甲醚国际科技合作十周年庆祝会上，世界卫生组织(WHO)驻华代表贝汉卫(Henk　Bekedam)博士评价说，“人们一致认为，它在疟疾治疗上的里程碑地位世无匹敌。”　　　　　　

　　需求飙升

　　至今为止，复方蒿甲醚已获得中国、美国等49个国家和地区的发明专利，并在80个国家和地区获得药品注册。中国科学家耗费数十年心血研制的抗疟新药，逐渐赢得了世界的认可。药品需求量大概是认可程度的最好说明：2002年，复方蒿甲醚的全球需求仅仅为10万剂，2004年则飙升至440万剂，2005年预计将达到3200万剂！

　　近乎疯狂的增长曲线使得诺华公司等生产厂家措手不及。复方蒿甲醚包括蒿甲醚和本芴醇两种成分，其中蒿甲醚的原料为药用植物青蒿(实际上是黄花蒿)。诺华公司中国区总裁李振福说，由于青蒿种植具有季节性特点，复方蒿甲醚的生产暂时遇到了瓶颈。

　　复方蒿甲醚需求增长的戏剧性转折发生在2004年初。WHO于2001年正式将复方蒿甲醚等青蒿素类复方药物作为一线抗疟药物在全球范围内推广，并于次年将复方蒿甲醚列入其基本药物核心目录。但是，尽管有了复方蒿甲醚这种治愈率高达95%以上且尚未发现抗药性的良药，绝大多数疟疾患者服用的仍然是治愈率甚至不到一半的传统药物。

　　根据诺华与WHO签订的协议，在保证原料药合理利润的情况下，复方蒿甲醚以成本价向疟疾流行发展中国家的公共部门提供，单位价格最多为2.4美元。这已经远远低于该药品在发达国家私人市场27美元的价格，但传统药物的单位价格为不到0.2美元。于是，在非洲，大部分抗疟药采购资金流向了传统药物。每天，疟疾依旧无情地夺走约3000名非洲儿童的生命。

　　面对这种人道主义灾难，十多位疟疾研究人员忍无可忍，于2004年1月在著名的英国医学杂志《柳叶刀》上撰文猛烈抨击WHO和全球防治艾滋病、结核和疟疾基金(简称“全球基金”)，称两家机构玩忽职守，“说得轻一点，这是在浪费宝贵的国际援助资金；说得重一点，这是在扼杀生命”。

　　WHO和全球基金对研究人员的严厉指责予以了否认，但变化也在随后迅速发生。WHO大幅度调高了2005年的青蒿素类复方药物需求预测，全球基金则已经拨出2亿美元，来支持青蒿素类复方药物的推广。

　　“523项目”

　　疟疾病例如今在中国已属罕见，诺华公司昌平工厂生产的复方蒿甲醚全部用于出口。这种由中国人研制的药物不再直接造福于中国人，却正为全球公共卫生事业作着卓越贡献。赞比亚人甚至给它取了个“ntwamen”的新名字，意思是“Wea re　happy(我们的福音)”。

　　和很多热带病药物一样，复方蒿甲醚也与战争有着千丝万缕的联系。1960年代，在硝烟迷漫的越南战场，交战双方因疟疾死亡而非战斗减员的人数一度高达伤亡总数的九成。应越南政府的请求，在周恩来总理的亲自领导下，全国疟疾防治研究协作会议于1967年5月23日在北京饭店召开，代号为“523项目”。

　　在极为艰苦的条件下，中国科学家通力合作，于1970年代初从黄花蒿里面提取出了抗疟的有效成分，命名为“青蒿素”。青蒿素是第一个由中国发现的全新化学结构的药品，也有人称之为药物领域的“两弹一星”。

　　不过，青蒿素存在杀虫不彻底等诸多软肋。科学家们遂着手对其进行化学结构改造，先后推出蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素等药物，壮大了青蒿素的家族。其中，蒿甲醚由中科院上海药物所李英教授等人研制成功，抗疟活性比青蒿素高出数倍以上。

　　蒿甲醚也不完美，它有着作用时间短、复发率高等缺点。幸好，军事医科院微生物流行病所邓蓉仙教授等人发现了可与之互补的化学合成“鸡尾酒”，最终发明出复方蒿甲醚。

　　走向世界

　　此后，复方蒿甲醚这一“梦幻组合”能否打入国际市场、赢得国际认可，成了科学家们的一大心病。他们开始寻找国际上的合作伙伴，其中包括瑞士制药巨头汽巴-嘉基公司(1996年与山德士合并为诺华)。

　　十多年前即代表汽巴-嘉基与中方谈判的金海蕴(Jean　Heimgartner)女士说，该公司的热带病科学家非常看好复方蒿甲醚的前景，认为它可能成为抗疟药的一大突破。

　　但诸多障碍横亘在了双方面前。当时，无论是药物研究和生产等环节的规范化，还是专利的保护，在国内都属于稀有事物，很多人甚至听都没听说过。1986年，经WHO联系，美国食品药物管理局(FDA)曾对中国青蒿素制剂生产厂家进行GMP(药品生产质量管理规范)检查。本来，规范化是药品上市的必要前提，国内企业却怀疑WHO和FDA受到美国军方“关照”，是专门来找碴的。这种接触的结果可想而知。

　　军事医科院微生物流行病所原所长沈德林说，那场国际谈判进行得异常艰难，前后持续四年之久，中方是一边谈判一边补课，包括按照国际注册标准进行补充实验等。中方参与者被瑞士方面的“挑剔”弄得伤透了脑筋，却也因此走上与国际接轨的道路，军事医科院微生物流行病所还成为国内最先按照发达国家GCP(药物临床试验质量管理规范)标准进行临床研究的单位。

　　在复方蒿甲醚国际合作十周年庆祝会上，发明人之一周义清教授还回忆起13年前那惊心动魄的43天。1990年，为了便于与国外企业合作，科学家们在中国专利局申请了复方蒿甲醚的工艺专利(那时国内尚未保护药品组方专利)。结果等到次年与汽巴-嘉基签署前期协议时，距离申请国际专利的最后期限只剩下短短的45天。中瑞双方遂开足马力夜以继日地工作，终于在专利申请有效期还剩两天时，把申请文件递交到了60个国家和地区的专利部门。“这样的速度令我终生难忘，”周义清说，“如果没有专利作为基础，根本谈不上后来的合作。”

　　1994年，中瑞双方正式签署专利开发许可协议。诺华公司负责复方蒿甲醚在国际上的研究和开发工作；中方的其他参与者中，中信技术公司是项目联络人，昆明制药负责生产蒿甲醚，1995年加入的浙江新昌制药负责生产本芴醇。

　　有益的借鉴

　　合作协议正式签署之后，诺华组织了有国际著名科学家和中方合作者参与的研究队伍，在全球20多个国家开展了复方蒿甲醚的国际多中心临床试验，参与试验的志愿者达5000多人。2003年，诺华还与国际疟疾风险基金(MMV)签署了合作开发儿童剂型的协议，预计儿童剂型将在2007年全面上市。

　　此外，据昆明制药研发总监马维鹏介绍，诺华先后派出多位专家对昆明制药和新昌制药的GMP改造进行指导。终于，昆明制药在2004年通过WHO的GMP检查，新昌制药则通过了诺华的GMP审计，正等待国际GMP认证。

　　通过与诺华的合作，中方参与者不仅弥补了自己在药品研发生产规范化和专利保护等方面的致命缺陷，也避免了多年心血结晶束之高阁的尴尬命运。“如果没有与诺华的合作，(复方蒿甲醚)恐怕很难成功地进入国际市场。”蒿甲醚的研制者之一李英教授说。

　　此外，李英说，关于中药研究的现代化，国内召开过很多会议，组织过很多讨论，不少说法都比较新潮，成果却似乎不明显，相比之下，世界公认的青蒿素研究大概可以提供一些有益的借鉴。

　　有人认为，青蒿素本质上是一个西药，是从中草药青蒿中提取有效成分，按照西医理论研制出来的，不能看作中药现代化的范本。但很多科学家并不同意这种看法。2004年11月在北京举行的国际传统医药大会上，英国中医药学会副主席沈惠军就说，如果中国科学家能够研制出10个像青蒿素一样成功的药品，相信中医药会在国际上享有崇高的地位。

　　“中国科学家对青蒿素的重新发现以及随后若干年的研发工作，如今已载入现代医学史，”WHO驻华代表贝汉卫说，“这些故事应该在中国之外和医药领域之外也发挥激励作用。”