世界销量第一的抗肿瘤天然产物药物是紫杉醇，然而天然紫杉醇来源稀缺且单一，仅能从珍稀濒危裸子植物红豆杉中提取。如何不依赖红豆杉，实现紫杉醇的生物合成？这是摆在全世界科学家面前的一个难题。1月26日，学术期刊《科学（Science）》在线发表了我国科学家的一项重大研究成果，该成果打通了抗癌明星药物紫杉醇的生物合成途径，标志着我国在紫杉醇合成生物学理论和技术上处于世界领先地位。
据悉，该研究由中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）与国内外多家单位合作完成。研究中，我国科学家不仅得到紫杉醇生物合成途径的关键缺失酶，而且建立了迄今为止最短的紫杉醇生物合成途径，在国际上率先实现紫杉醇的生物合成，有望解决紫杉醇供应不足的难题。
寻找不再依赖红豆杉的生物合成方法
在自然界中，存在一类天然产物药物，被广泛应用于癌症治疗、预防心血管疾病等，紫杉醇就是其中一种。作为一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物，紫杉醇因其药效显著和用途广泛，被誉为“明星抗癌药”，广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大肠癌等多种癌症的临床治疗，在国际医药市场中需求巨大。
目前天然紫杉醇来源稀缺，且仅能从珍稀濒危裸子植物红豆杉中提取，但红豆杉生长速度缓慢，极为稀少，素有“植物大熊猫”之称。1996年，联合国教科文组织将红豆杉列为世界珍稀濒危植物，1994年我国将红豆杉列为国家一级珍稀濒危野生植物。不仅如此，紫杉醇在红豆杉植物中的含量极低，数千棵红豆杉中仅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治疗1个卵巢癌患者至少需要几十克紫杉醇。
自上世纪80年代起，科学家便开始寻找一种可以替代天然提取紫杉醇的合成方法，以实现其不再依赖红豆杉。1990年，美国率先研发出一条紫杉醇半合成路线，并迅速投入商业化生产，在此后的30余年内，全球上百个科研团队相继投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能实现突破。
中国科学院院士邓子新说，癌症是危害我国人民健康与生命的大敌，防治癌症已上升为国家战略。世界销量第一的抗肿瘤天然产物药物是紫杉醇，但其生产仍然依赖有限的红豆杉天然资源。开发绿色环保的紫杉醇生物合成策略对于我国的癌症防治战略具有重大意义。
经过多年探索，中国农科院深圳农业基因组研究所研究员闫建斌研究团队领衔解决了这一世界级难题，找到了一条无需消耗天然红豆杉资源、不依赖土壤种植的绿色可持续生产方法。“我们将生物合成技术用于比较容易操作的普通植物之中，这样就不再依赖红豆杉，可以保护珍稀植物资源。得益于普通植物生长周期短、成本低，紫杉醇的提取效率会进一步提高，有望降低紫杉醇的生产成本。”闫建斌说。
打通抗癌明星药物紫杉醇的生物合成途径
自紫杉醇发现以来的半个世纪里，绝大多数紫杉醇合成相关基因均由欧美研究团队主导完成。最先进的紫杉醇提取技术、核心的红豆杉细胞生产技术和基因工程技术等，依然牢牢掌控在欧美制药公司的手中。
紫杉醇的生物合成途径高度复杂，涉及羟化、酰化、环氧化等多个生化反应和19个合成关键酶。闫建斌介绍，想要实现紫杉醇在异源系统中的生物合成，需要突破三个难点：一是找到紫杉醇关键生物合成酶，二是解析关键合成酶的催化机制，三是通过酶的组合实现异源重建生物合成路线。
2021年，闫建斌领衔的团队，绘制了国际上首张染色体级别的南方红豆杉高质量参考基因组图谱，揭示了红豆杉合成抗癌药物紫杉醇的遗传基础，为紫杉醇生物合成途径的解析提供了基因组学蓝图和关键候选基因。
在此基础上，研究团队综合利用基因组学、代谢组学、生物化学、分子生物学、合成生物学的技术手段，成功解析了紫杉醇合成途径中，尚未被发现的若干关键催化酶。
“紫杉醇的异常复杂化学结构决定了生物合成途径解析的空前难度。在过去数十年的时间里，因部分关键功能基因未被鉴定，导致合成通路不完整。”中国科学院院士赵国屏说，“闫建斌研究员领衔完成的这一研究成果，成功解析了紫杉醇合成途径中尚未被发现的若干关键催化酶，并利用植物底盘实现了合成路线的人工重构，结束了阐明紫杉醇生物合成途径的漫长研究历史，标志着天然化合物生物合成途径解析、人工底盘通路重构方面的‘教科书式’突破。”
为创制和研发更多抗癌药物提供基础
很多人对电影《我不是药神》中的“天价救命药”印象深刻。高价抗癌药物的背后，一方面是紫杉醇来源稀缺且单一，现有工业化生产主要采取半合成策略，提取纯化困难，无法满足紫杉醇日益增长的临床需求。另一方面，也是由于欧美制药企业对专利技术的垄断。
如何让更多人吃上更便宜、更有效的抗癌“救命药”？自主研发是关键。当关键的酶被发现之后，不仅解决了紫杉醇生物合成的“卡脖子”难题，也打破了国外技术垄断，为未来创制和研发更多抗癌药物打下了基础。
闫建斌介绍，在进一步的研究中，团队科研人员利用人工异源合成途径构建策略，将新鉴定得到的酶与已知合成酶进行组合，通过多次尝试，成功在植物底盘中合成了紫杉醇前体巴卡亭III，这恰恰是之前一直没有突破的难题。截至目前，在紫杉醇合成通路已鉴定的合成基因中，我国已拥有3个关键基因的自主知识产权，这也为新药的研发铺平了道路。
中国科学院院士陈晓亚表示，“该研究是植物代谢生物学与合成生物学领域的重大突破，为利用合成生物学技术实现紫杉醇的绿色可持续生产铺平了道路。”
目前，该项研究已吸引了众多生物领域资本的目光。大湾区共同家园发展基因管理有限公司副总经理李秋实表示：“这项研究难如‘大海捞针’，但实现突破后犹如掌握了航海中的罗盘，相信产业化步伐将非常快，为生物医药发展提供了新的机遇。”
作者：农民日报·中国农网记者 李丽颖
原标题：我国科学家领衔——实现抗癌明星药物紫杉醇的生物合成 来源：农民日报
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