科学家揭晓T细胞抗原受体信号新机制，证明其能决定T细胞分化方向，或催生新型候选药物

来源：DeepTech深科技

近日，中山大学中山医学院徐涛教授和团队，首次证明 TCR（T 细胞抗原受体）信号能够参与决定 T 细胞的分化方向，为 TH17 细胞分化提供了全新见解，也为治疗 TH17 相关的自身免疫性疾病提供了全新的药物靶点。

课题组非常希望以 TCR-Lck/Fyn-STAT3 轴为靶点的药物开发，能够进入临床实验。也期待所研制的化合物能够进入临床实验，并最终用于 TH17 细胞相关的自身免疫性疾病患者的治疗。

“本次研究也是实现我长久以来梦想的第一步，相关国际专利已经在申请之中。

后续，我们将寻找一切可能的资源比如各种研究基金和风险投资等等，将这一成果推向临床。”徐涛说。

图 | 徐涛（来源：徐涛）

RORƳt 抑制剂转化之路“道阻且长”

TH17 细胞是一类细胞亚群，由抗原刺激的 CD4+ 幼稚 T 细胞分化而来，能够分泌 IL-17、IL-17F、IL-22 等白细胞介素。

在多发性硬化病、风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、炎症性肠道疾病、哮喘、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中，TH17 细胞会起到非常重要的致病性作用。

这些疾病中有很多也被称为“不死”的癌症，比如风湿性关节炎它会长期地折磨着患者。

要想实现 TH17 细胞的分化，就需要 TGFβ、IL-1β、IL-6、IL-23 等细胞因子的参与。

其中，细胞因子 IL-6 和 IL-23，均是通过 JAK-STAT3 通路转录，来调控 TH17 细胞的主转录因子 RORƳt、以及调控其它特征性基因，以此来介导 TH17 细胞的分化。

目前，能够诱导 TH17 细胞分化的细胞因子阻断抗体的相关药物已被批准上市。具体来说：

针对 IL6/IL6R 的阻断抗体药物比如托珠单抗、沙立芦单抗、萨特利珠单抗、司妥昔单抗，针对 IL-23 的阻断抗体药物 Risankizumab，以及针对 TH17 细胞分泌的细胞因子 IL-17 的阻断抗体药物 Secukinumab，均已经获得美国食品药品管理局（FDA，Food and Drug Administration）批准。

但是，这些抗体药物的分子量普遍较大，难以到达中枢神经系统等特殊部位，而且价格较为昂贵。

目前在临床上获批的小分子药物都是针对 JAK 激酶的抑制剂，这些药物不仅会抑制  IL-6、IL-23下游信号通路外，还会抑制 IL-4、IL-10、IL-12、IL-15 等共计 50 多种细胞因子下游的信号。

而这些细胞因子通过 JAK 激酶-STAT 通路，广泛参与着各种生命过程，例如发育、造血、免疫等。

而由于这些小分子药物的副作用相对较大，故已经收到 FDA 的黑牌警告。

临床研究表明，接受 JAK 抑制剂治疗的患者，很容易引起患者自身携带的其它病毒性疾病的复发，比如肝炎病毒的复发、疱疹病毒的复发。

尽管针对 TH17 的研究已有十几年之久，然而目前针对 TH17 小分子的药物靶点，只有 RORƳt 等为数不多的几个靶点。并且，目前尚无任何一个 RORƳt 抑制剂能够顺利进入临床 3 期。

因此，在开发自身免疫性疾病的小分子药物时，亟需发现更安全、更有效的药物靶点和候选药物。

对于不同 CD4+T 细胞亚群的分化来说，它们有着一个共同特征：即都需要抗原刺激信号、共刺激信号和细胞因子信号。

目前，国内外的经典免疫学教科书中都认为：TCR 信号和共刺激信号促进了 T 细胞的激活和增殖，同时这也是所有 T 细胞亚群分化的前提条件。

然而，TCR 信号并不能决定 T 细胞的分化方向。相反，对于 CD4+T 细胞到底能被分化成哪一种 T 细胞亚群来说，细胞因子信号则是一个决定性因素。

正因如此，人们通常认为在 TH17 细胞的分化过程之中，细胞因子 IL-6 和 IL-23 通过 JAK 激酶，能将 STAT3 加以磷酸化。

被磷酸之化后的 STAT3 进入细胞核之内，能够调控一系列 TH17 相关的核心转录因子和特征性基因，从而可以介导 TH17 细胞的分化。

（来源：Journal of Experimental Medicine）

“难道我们的假设错了吗？”

一直以来，从事原创性的科研、并将这些成果向临床转化，是萦绕在徐涛心中多年的梦想。

这其实是一件说易行难的事情，它需要对基础生物学有深入的理解和创新性发现，也需要反复地验证靶点。

还需要根据靶点的特性筛选小分子化合物或抗体，更需要这些小分子或抗体既要有明确的疗效，又要保证这些制剂对人体没有明显毒副作用。

为此，几年前徐涛在完成博士后训练之后，并没有立即创建实验室，而是选择加入药物巨头安进制药公司，从头学习药物研发的流程，借鉴大公司的成果转化经验。

他说：“毫不夸张地说，在安进工作的那段时间大大拓展了我的视野，也对创建实验室后的课题选择提供了很大帮助。”而在接下来，他也将和团队再接再厉，继续为转化本次成果而努力。

1.Qin, Z., Wang, R., Hou, P., Zhang, Y., Yuan, Q., Wang, Y., ... & Xu, T. (2024). TCR signaling induces STAT3 phosphorylation to promote TH17 cell differentiation. Journal of Experimental Medicine, 221(3), e20230683..

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