▎药明康德内容团队编辑
4月20日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心李明教授实验室的周骏，张晛和合作者们在《自然》杂志上发表论文，揭示了一种免疫抗癌的全新机制，并且找到一种极具抗癌潜力的T细胞，有望推动免疫疗法向全新方向发展。
人体在抵御癌症侵袭时，癌症免疫监测是一个非常关键的环节。这一过程中免疫系统能够清除可能癌变的转化细胞，并且主要依赖传统CD8+ T细胞识别肿瘤新生抗原进而杀伤癌细胞。据李明教授介绍，肿瘤新生抗原泛指在肿瘤细胞内经体细胞突变后，方能被T细胞受体识别的抗原。与之相对的还有一类肿瘤原生抗原，未经突变便能被T细胞受体识别。
尽管免疫系统能够密切监测癌细胞的异常举动，但癌细胞也不会坐以待毙，它们会狡猾地上调具有免疫抑制功能的PD-L1，与传统CD8+ T细胞中的PD-1受体结合，以此来抑制T细胞功能，甚至诱导T细胞耗竭。
现在许多靶向PD-1或PD-L1的药物，可以在一定程度上恢复T细胞功能，但其疗效仍然会受限于肿瘤新生抗原量，也不是所有癌症类型都适用。因此，科学家也在努力寻找其他具有抗癌潜力的T细胞。
在最新的《自然》研究中，研究团队发现了一种缺乏PD-1却高度表达自然杀伤细胞受体的T细胞，基于这类T细胞的特征，研究将其称作类先天性杀伤型T细胞（Killer Innate-like T cell， ILTCK）。之所以有这样命名，是因为ILTCK与传统CD8+ T细胞不同，它的激活不依赖树突细胞，并且特性更接近先天性淋巴细胞。
（图片来源：参考资料[1]）
最值得关注的是，不同于传统CD8+ T细胞，新发现的ILTCK不表达PD-1和其他免疫抑制受体，因此不会进入细胞耗竭状态。这意味着，ILTCK能够更轻松地躲过癌细胞的反击。研究团队也的确观察到ILTCK对肿瘤细胞展现出了更强大的细胞毒性。
这类新发现的ILTCK与传统T细胞有着一个最大的区别，那就是大部分传统T细胞倾向于识别肿瘤新生抗原，但ILTCK识别的是肿瘤原生抗原。这赋予了ILTCK一个极强大的能力：可以在原生抗原遍布的肿瘤内部更好地发挥作用，并且由于不表达PD-1也不会经历细胞耗竭，可谓是能够持续性发展的抗癌T细胞类型。
通常情况下，在T细胞的分化过程中，能够识别宿主原生抗原的T细胞通常都会被清除掉，以此避免产生自身免疫疾病。那ILTCK是如何做到一边识别原生抗原，一边又能避免自身免疫病的呢？
李明教授团队向我们介绍道，其中可能有两个原因。第一个是据他们的研究观察，ILTCK的细胞毒性需要白细胞介素15（IL-15）来激活。但在健康组织中，IL-15的表达水平并不高，相反，癌细胞中却大幅上调了IL-15。这让ILTCK可以针对性地清除癌细胞而不是正常健康组织。
第二点是，ILTCK分化过程中，识别到自体原生抗原后会抑制T细胞受体的下游信号，这意味着没有其他激活信号时，单凭原生抗原无法诱导ILTCK的细胞毒性。两种保障措施下，我们的健康组织可以安然无恙，也就不会产生自身免疫疾病。
研究团队在实验中也验证了IL-15的关键作用，一旦在癌细胞中抑制IL-15的表达，那么肿瘤中的ILTCK数量及其功能都会大幅度减少，使肿瘤可以继续快速生长。因此，研究也提示监测IL-15表达量很可能是一种新的癌症免疫监测机制，其对介导ILTCK的抗癌过程有重要作用。
李明教授团队在2016年首次在小鼠乳癌模型内发现ILTCK并揭示其部分抗癌特性。经过近6年的研究，他们对ILTCK的起源及抗癌机制有了更全面的了解，ILTCK更可能是介于先天性淋巴细胞和传统T细胞之间的一类免疫细胞。此外，这项研究进一步发现人类癌症组织中也存在着类似ILTCK的免疫细胞。
李明教授指出，ILTCK的发现不仅为肿瘤免疫疗法开辟了新思路，也为T细胞系的演化提供了新视角。研究团队对这一新发现能带来的潜在应用非常期待，过往的肿瘤免疫认知和相关疗法大部分是建立在以传统T细胞为中心的框架之上。
如今，ILTCK的出现意味着我们有希望能从这一框架中跳脱出来，它的独特表现和优于传统T细胞的特性有望为久攻不克的实体肿瘤提供新的解决方案，进一步优化现有的免疫疗法。
参考资料：
[1] Chun Chou， Xian Zhang， et al。 Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity。 Nature（2022）。 DOI：10.1038/s41586-022-04632-1
[2] Dadi S et al。， Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells。 Cell。 2016 Jan 28；164（3）：365-77。 doi： 10.1016/j.cell.2016.01.002
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