荟萃分析验证ADC相比其他抗HER2疗法能为HER2阳性晚期乳腺癌带来显著生存改善

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转自：医学界

人表皮生长因子受体2(HER2)在大约20-25%的乳腺癌中扩增或过表达，与乳腺癌细胞的增殖和侵袭能力密切相关[1]。其生物学行为表现为高复发、转移、耐药和预后不良[2]。常规治疗包括大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和细胞毒化疗方案。然而，由于其疗效有限或严重药物不良反应，迫切需要更有效和更安全的治疗策略。抗体偶联药物（ADC）具有精准靶向、强效杀伤的抗肿瘤作用，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了新的曙光，成为乳腺癌治疗史上的重要突破。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间5月31日-6月4日在美国芝加哥盛大召开，大会期间公布了众多ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌领域的重磅研究成果，进一步验证了ADC药物的应用潜力。

近期，一项研究[3]评估了ADC药物相比其他HER2靶向疗法针对HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的生存获益，结果表明，ADC带来的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善具有统计学显著性，尤其是针对既往接受过抗HER2治疗的患者，再次验证了ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌中的治疗价值。现将研究主要内容梳理如下，以飨读者。

研究方法

从PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase和clinical Trials共5个数据库（从建库至2023年3月）中检索ADC靶向HER2阳性晚期乳腺癌疗效的随机对照试验（RCT）。使用RevMan5.4软件的Cochrane Collaboration偏倚风险评估工具对RCTs进行评估。通过荟萃分析，依据风险比(HR)和95%置信区间(CI)来评估ADC对HER2阳性晚期BC的PFS和OS获益。

研究结果

研究选择和特征

共检索到1311篇文章。其中，286项重复研究被排除。在审查标题和摘要后，还排除了另外900项研究，包括综述、评论、病例报告和不相关研究。随后，对125项研究的全文进行了检查。最后，6项研究（7项RCT）被纳入荟萃分析。研究选择过程的流程图见图1。

图1.文献检索和研究选择流程图

6项研究共纳入3870例HER2阳性晚期乳腺癌患者，这些研究发表于2013年至2023年间，包括1项II期和5项III期研究。5项研究包括两组，1项研究包括3组。研究中使用的ADC包括T-DM1、SYD985和T-DXd。所有研究均比较了ADC与其他HER2靶向治疗方案的疗效。

PFS荟萃分析

所有6项研究（7项RCT）均报告了ADC与其他HER2靶向治疗方案在HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的PFS数据。由于研究间存在异质性(I2=88%，P<0.00001)，采用随机效应模型进行分析。汇总的HR表明，与其他HER2靶向药物加化疗相比，ADC显著改善了PFS（HR：0.63，95%CI：0.49-0.80，P=0.0002；图2）。研究进行了按既往抗HER2治疗分层的亚组分析，以进一步探索异质性的潜在来源。在未接受抗HER2治疗的患者中，ADC与其他HER2靶向方案加化疗的结局差异无统计学意义(HR：0.85，95%CI：0.73-1.00，P=0.05；图3)，而对于既往接受过HER2靶向治疗(HR：0.61，95%CI：0.53-0.70，P<0.00001；图4)或曲妥珠单抗和T-DM1治疗（HR：0.35，95%CI：0.28-0.45，P<0.00001；图3）的患者，后续接受ADCs治疗具有显著优势。然而，按治疗线数分层的亚组分析并没有降低异质性（图3）。

图2.接受ADC与其他HER2靶向方案的患者相比，PFS HR (A)和OS HR (B)的森林图

OS荟萃分析

所有6项研究（7项RCT）均评估了接受ADC与其他HER2靶向治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的OS。由于研究间无异质性(I2=24%，P=0.24)，采用固定效应模型进行分析。汇总的HR发现，ADC延长了HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS(HR：0.79，95%CI：0.72-0.86，P<0.0001；图2)。研究进行了按治疗线数分层的亚组分析，以确定从ADC治疗中获益最大的患者。结果发现，ADC作为一线疗法并不能显著改善OS(HR：0.90，95%CI：0.78-1.05，P=0.82；图3)。然而，ADC作为后线治疗显著改善了OS(HR：0.74，95%CI：0.66-0.82，P=0.39；图3)。

图3. HER2阳性晚期乳腺癌患者按照既往抗HER2治疗类别分层的PFS亚组分析(A)。HER2阳性晚期乳腺癌患者按照治疗线数分层的PFS亚组分析(B)。HER2阳性晚期乳腺癌患者按照治疗线数分层的OS亚组分析(C)。

敏感性分析和发表偏倚

通过剔除每项研究进行的敏感性分析表明，meta分析的结果可靠（图4）。Egger检验结果表明在PFS和OS方面不存在发表偏倚(PFS：P=0.513，OS：P=0.602；图4)。

图4. PFS (A)和OS (B)的敏感性分析。PFS (C)和OS (D)的发表偏倚Egger检验

研究总结与思考

HER2是乳腺癌的关键预后因素，HER2基因异常可刺激细胞膜上HER2蛋白的转磷酸化，并持续激活与肿瘤细胞增殖相关的下游信号转导通路，从而预测恶性肿瘤。本研究结果显示，在接受ADC治疗的患者中，PFS和OS延长均具有统计学显著性。其潜在机制可能与ADC的结构和功能有关。ADC不仅可抑制HER2二聚化和下游信号通路的激活，还可增加药物在肿瘤细胞中的选择性和细胞毒作用，同时减少全身药物暴露导致的不良反应。ADC独特的药代动力学和药效学特征可改善HER2阳性局部晚期和转移性乳腺癌患者的结局。

亚组分析显示，ADC作为一线治疗未显著改善既往未接受过抗HER2治疗患者的PFS和OS。可能的原因包括，患者对ADC和其他HER2靶向治疗联合化疗的高敏感性可能源于首次接受药物治疗。此外，其他HER2靶向治疗联合化疗方案中使用的化疗药物剂量显著高于ADC，这导致化疗药物的抗肿瘤作用相对更为突出，特别是在治疗的早期阶段。这些因素可能解释了为何接受ADC治疗的患者相较于接受其他HER2靶向治疗联合化疗的患者未能显示出明显的生存优势。

在既往接受过HER2靶向治疗或T-DM1治疗的亚组中，后续接受ADC治疗患者的PFS和OS均显著改善，这种改善可能归因于肿瘤负荷的增加、严重的全身性毒性反应、患者耐受性的下降以及耐药性的出现，这些因素限制了细胞毒化疗方案的潜在益处。因此，全身毒性较低且靶向性更为精准的ADC药物可能更适合这类患者。

对于既往在晚期阶段接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗的亚组中，后续接受T-DXd患者的PFS显著改善。T-DXd是新一代ADC，由于结构设计和作用机制的改进，其疗效明显优于传统药物。首先，T-DXd通过稳定的可裂解连接子将曲妥珠单抗与高活性拓扑异构酶I抑制剂载药DXd偶联。药物抗体比为8，明显高于传统ADC药物仅为2-4的药物抗体比。此外，DXd的抗肿瘤活性是SN38（伊立替康的活性代谢产物）的10倍，约是传统化疗药物的1000倍。同时，T-DXd的抗肿瘤机制与乳腺癌抗微管蛋白类化疗药物不同，有效避免了交叉耐药。而且，T-DXd表现出极好的细胞膜通透性，允许穿透邻近的肿瘤细胞发挥强效旁观者效应。因此，T-DXd可以达到优异的抗肿瘤效果，即使是针对HER2低表达肿瘤。

总之，该荟萃分析结果显示，ADC治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的疗效优于其他HER2靶向治疗方案，尤其是既往接受过HER2靶向治疗的患者，其PFS和OS均显著改善。这些发现为循证临床决策提供了重要理论依据。

参考文献：

[1]Dowsett M, Procter M, McCaskill-Stevens W, et al. Disease-free survival according to degree of HER2 amplification for patients treated with adjuvant chemotherapy with or without 1 year of trastuzumab: the HERA Trial. J Clin Oncol. 2009;27(18):2962–9.

[2]Ariga R, Zarif A, Korasick J, et al. Correlation of Her-2/neu gene amplification with other Prognostic and predictive factors in female breast carcinoma. Breast J. 2005;11(4):278–80.

[3]Kang Z, Jin Y, Yu H,et al. Relative efficacy of antibody-drug conjugates and other anti-HER2 treatments on survival in HER2-positive advanced breast cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2024 Jun 8;24(1):708. 

审批编号：CN-147873   有效期至：2025-11-21本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

（转自：医学界）

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