一文揭示胚系BRCA突变对HER2阳性乳腺癌临床特征及预后的影响

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转自：医学界

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，遗传易感性作为其主要风险因素，在全部乳腺癌病例中占比达5%-10%。其中，约50%的病例与乳腺癌相关基因BRCA1和BRCA2胚系致病性或可能致病性变异（PVs）紧密相关[1-3]。BRCA1和BRCA2蛋白在同源重组DNA修复过程中，发挥着维护基因组完整性的重要作用。一旦BRCA功能丧失，将导致基因组不稳定性增强，进而诱发恶性肿瘤。在BRCA相关的乳腺癌病例中，肿瘤的表型特征会根据BRCA1或BRCA2胚系突变的状态而有所差异。具体而言，胚系BRCA1突变携带者更易罹患高级别及三阴性乳腺癌（TNBC）。相比之下，胚系BRCA2突变的肿瘤则更可能呈现为雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PR）阳性。值得注意的是，携带BRCA1和BRCA2突变的人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的比例较低。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间5月31日-6月4日在美国芝加哥盛大召开，大会期间公布了众多乳腺癌领域的重磅研究成果，其中不乏胚系BRCA突变乳腺癌以及HER2阳性乳腺癌领域的相关研究进展，备受领域学者重点关注。但尽管如此，目前针对携带胚系BRCA突变的HER2阳性乳腺癌患者的临床研究尚存在诸多空白。近期，一项研究[4]旨在深入阐述携带胚系BRCA突变的HER2阳性乳腺癌患者的临床特征及其预后，结果显示，在HER2阳性乳腺癌患者中，胚系BRCA1/2突变的发生率为6.6%，且不影响生存结果。现将研究主要内容梳理如下，以飨读者。

研究方法

对MD安德森癌症中心1996年至2022年1099名确诊为HER2阳性BC且接受胚系BRCA突变筛查的患者的数据进行回顾性分析。根据BRCA突变状态分析了临床病理特征和生存率。使用单变量和多变量Cox比例风险回归模型分析临床变量与结果之间的关联。

研究结果

患者人口统计学和临床特征

本研究共纳入1099名I-III期乳腺癌患者。在这些患者中，有73名（6.6%）检测出胚系BRCA致病变异（PVs）；其中29名患者（2.6%）携带胚系BRCA1 PV，44名患者（4%）携带胚系BRCA2 PV。年龄、种族、核分级、初始临床或病理分期、肿瘤组织学类型和激素受体状态并不能预测BRCA状态。与BRCA突变阴性组相比，BRCA突变阳性组中有更多的患者处于绝经前状态（79% vs. 66%; p=0.021）。

大多数患者（82%）接受曲妥珠单抗新辅助或辅助全身治疗。曲妥珠单抗治疗的中位持续时间为11.6个月。在新辅助或辅助全身治疗中，含有蒽环类或紫杉醇类方案的使用与BRCA PV状态无关。

生存评估

所有患者的中位随访时间为78.6个月。共有117名患者死亡，208名患者出现复发或死亡。胚系BRCA突变携带者的预估5年无复发生存（RFS）率为85%，非携带者为87%（p=0.79；图1）。在单变量分析中，III期疾病和随访期间检测到的脑转移与乳腺癌复发或死亡风险增加相关。相比之下，接受辅助内分泌治疗与复发或死亡风险降低相关。在多变量Cox比例风险模型中，患有III期疾病的患者复发或死亡的风险更高（HR=2.81；95%CI，1.60-4.92；p<0.001）。接受新辅助曲妥珠单抗（HR=0.46；95%CI，0.29-0.75；p=0.002）和辅助曲妥珠单抗（HR=0.61；95%CI，0.41-0.90；p=0.012）治疗的患者复发风险降低。BRCA状态与RFS无关（HR=0.99；95%CI，0.51-1.90；p=0.96）。

图1. HER2阳性乳腺癌患者不同BRCA突变状态的无复发生存率

预估的5年总生存（OS）率在胚系BRCA携带者和非携带者中均为94%（p=0.78；图2）。在单变量分析中，III期疾病和脑转移的存在与死亡风险增加相关，而接受辅助内分泌治疗与死亡风险降低相关。在多变量Cox比例风险模型中，患有II-III期疾病和随访期间检测到脑转移的患者死亡风险增加（任何原因）。白人患者死亡风险降低（HR=0.61；95%CI，0.38-0.98；p=0.041）。BRCA状态与OS无关（HR=0.83；95%CI，0.33-2.07；p=0.69）。

图2. HER2阳性乳腺癌患者不同BRCA突变状态的总生存率

总结与思考

本研究深入探讨了携带胚系BRCA1/2突变的HER2阳性乳腺癌患者的临床特征和预后。尽管胚系BRCA1/2突变与三阴性乳腺癌的关联已被广泛研究，但对于HER2阳性乳腺癌患者，这些突变的临床意义尚不明确。本研究结果显示，在1099名HER2阳性乳腺癌患者中，有6.6%的患者携带胚系BRCA1/2突变，这一比例提示我们在这一特殊患者群体中需要特别关注BRCA突变的筛查。

研究发现，BRCA突变状态并未影响患者的年龄、种族和肿瘤特征，且在5年无复发生存率和总生存率方面，胚系BRCA携带者与非携带者之间没有显著差异。这些发现表明，尽管胚系BRCA突变在HER2阳性乳腺癌患者中存在，但它们并未对患者的生存结果产生负面影响。这一结果对于临床治疗决策具有重要意义，提示我们可能需要考虑将抗HER2疗法与PARP抑制剂等新型治疗策略相结合，以提高治疗效果。

综上所述，本研究提供了关于HER2阳性乳腺癌患者中胚系BRCA突变的流行率及其对生存影响的重要见解，并为未来的治疗策略提供了新的思路。强调了全面遗传咨询和检测在乳腺癌管理中的重要性，为患者及其家庭成员提供了风险评估、治疗决策和预防策略的关键信息。未来的研究将进一步探索优化这些患者的治疗策略，以期提高治疗效果和改善患者预后。

参考文献：

[1]Ripperger T, Gadzicki D, Meindl A, et al. Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling. Eur J Hum Genet. 2009;17(6):722‐731. 

[2]Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al. Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population‐based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years.Cancer Res. 2006;66(16):8297‐8308. 

[3]Rennert G, Bisland‐Naggan S, Barnett‐Griness O, et al. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2007;357(2):115‐123.

[4]Akkoc Mustafayev FN, Shukla MA, Lanier A, et al. Survival outcomes of patients with HER2/neu-positive breast cancer with germline BRCA mutations. Cancer. 2024 May 1;130(9):1600-1608. 

审批编号：CN-148467   有效期至：2025-11-27

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考   

（转自：医学界）

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