上皮细胞因子是气道疾病关键一环，ERS 2024带来新启示！|医学_新浪财经

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转自：医学界

TSLP、IL-25和IL-33等预警素样细胞因子涉及上气道与下气道的多种气道炎症相关疾病。

气道上皮细胞层能够为气道提供物理保护屏障，因此当发生上皮屏障功能障碍时，可能导致微生物生态失调，促进上皮组织炎症发展，而这一过程在哮喘的发病机制中发挥着重要作用[1-2]。

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种上皮细胞因子，位于多个炎症级联反应的顶端，是2型炎症重要驱动因素，也参与非2型炎症反应。

2024年9月7日至9月11日，第34届欧洲呼吸学会（ERS）年会在奥地利维也纳盛大举行。作为全球顶尖的呼吸医学专业学术会议之一，ERS 2024汇聚呼吸疾病领域最前沿、热门、重磅的临床研究，为全球呼吸学者带来一场为期5天的学术盛宴。此次大会上也有相关研究揭露了上皮细胞因子在气道疾病中的作用，备受关注。

上皮屏障功能障碍是哮喘炎症关键环节，TSLP值得重点关注！

上皮屏障功能障碍是2型炎症性气道疾病共有的病理生理学特征，可使环境因子（细菌、病毒、真菌、污染物及过敏原等）更易通过上皮组织引发免疫应答。受到损伤的上皮细胞会释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白介素（IL）-25和IL-33等预警素样细胞因子，进而参与炎症反应[3]。

因此TSLP、IL-25和IL-33等预警素样细胞因子目前受到临床广泛关注，其中TSLP已被多项研究证实涉及上气道与下气道的多种气道炎症相关疾病。ERS 2024公布了一项相关研究，该研究探讨了导致TSLP释放的损伤过程、TSLP释放与气道上皮细胞和巨噬细胞间串扰的关联[4]。此外，该研究还同步分析了使用抗TSLP单抗——Tezepelumab（特泽利尤单抗）对阻断TSLP信号传导的影响。

研究结果表明，香烟烟雾提取物（CSE）和聚肌苷酸胞苷酸同时增加了气液界面中原代支气管上皮细胞（ALI-PBEC）的氧化应激和TSLP水平，在经CSE和聚肌苷酸胞苷酸处理的ALI-PBEC巨噬细胞培养基中，IL-8的释放有所增加。

图1 CSE和聚肌苷酸胞苷酸增加了ALI-PBEC中TSLP的释放，anti-TSLP降低了TSLP的释放

从研究结果来看，TSLP释放和氧化应激可能是气道上皮细胞损伤的两个关键过程。上皮细胞损伤后会释放TSLP，进而促进巨噬细胞释放一种有效的促炎细胞因子——IL-8。值得注意的是，在这一过程中，基于TSLP研发的Tezepelumab抵消了这一作用。

全面发掘TSLP潜力，Tezepelumab可下调MUC5AC表达！

哮喘往往伴有气道炎症和黏液过度分泌，可导致气道黏液阻塞。黏液过度分泌与黏蛋白5AC（MUC5AC）表达过度相关，而2型炎症可上调MUC5AC表达。此前CASCADE研究[5]中已探索Tezepelumab在降低黏液栓评分方面的效果，证实Tezepelumab可减轻哮喘患者的气道黏液阻塞，但阻断TSLP信号传导与下调MUC5AC表达之间的关联仍待进一步探索。

ERS 2024上公布了一项相关研究[6]，研究人员在治疗前和治疗12周后对Tezepelumab组和安慰剂组患者进行支气管刷检，并对支气管刷取物进行RNA测序，基于此探索黏液分泌相关基因的表达变化。

结果显示，研究期间，Tezepelumab组患者的TSLP表达呈下降趋势（P=0.06），而安慰剂组中未观察到相同趋势。此外，Tezepelumab组患者的MUC5AC和表皮生长因子受体（EGFR）表达明显下调（分别为P=0.04，P=0.02）。

基线时，MUC5AC表达与EGPA表达和呼出气一氧化氮（FeNO）水平相关，但与血嗜酸性粒细胞计数无关。另一值得注意的是，无论FeNO水平和血嗜酸性粒细胞计数如何，两组患者的MUC5AC表达变化相似。

此研究提示，抗TSLP治疗可下调MUC5AC表达，这一作用可能是通过下调EGFR通路实现的，与2型炎症生物标志物水平无关。这一研究结果从机制层面为Tezepelumab在减轻哮喘患者气道黏液阻塞方面的疗效提供了科学的解释与依据。

小结

随着近年来上皮细胞因子相关研究的展开，临床愈发意识到其在多种气道炎症疾病中的重要作用。期待未来进一步开展更多关于气道上皮细胞因子的前沿研究，为临床带来新的视野与选择，也为更多患者带来获益。

参考文献：

[1]黄俊文,等.结核与肺部疾病杂志,2023,4(02):153-157.

[2]Dong X, et al. Chin Med J (Engl). 2022 , 135(5):519-531.

[3]中华医学会变态反应学分会.中华医学杂志, 2022, 102(42):25.

[4]Di Vincenzo S, et al. ERS 2024. POSTER ID 1968.

[5]Nordenmark LH, et al. NEJM Evid. 2023;2(10):EVIDoa2300135.