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转自：医学界
2024年8月，一年一度的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）在美国费城落下帷幕。作为全球最大的阿尔茨海默病（AD）会议和认知障碍领域最顶尖的学术交流平台，本次大会吸引了93个国家约9000位顶尖科学家、临床医生及医学、心理、人工智能等相关领域专业人士参与，共同探讨和分享最新的研究成果和前沿进展。
为了向国内更多临床医生传递会议热点，深入了解AD领域最新进展，2024年POST-AAIC于9月3日在“医学界”平台线上召开。会议邀请到浙江大学医学院附属第一医院罗本燕教授担任大会主席，天津市环湖医院纪勇教授、复旦大学附属华山医院赵倩华教授作为讲课嘉宾，北京大学第一医院孙永安教授、广州医科大学附属第二医院刘军教授作为讨论嘉宾，一同回顾了2024 AAIC上的亮点，并对会议上公布的重磅研究及诊疗进展进行详细探讨，带来了一场丰富而深入的学术盛宴。
会议伊始，罗本燕教授开场致辞时谈到，AD不仅影响着患者自身生活质量，更对家庭和社会产生巨大负担和困扰。随着对AD发病机制的深入研究，AD诊疗领域取得巨大突破。生物标志物在AD的研究及临床中应用愈发广泛，也为疾病修饰治疗（DMT）药物在临床上的应用打下了良好基础。本次会议将聚焦AD领域的前沿话题，深入探讨生物标志物及DMT带来的新机遇。
图 罗本燕教授开场致辞血浆生物标志物在AD预测、
早筛、诊断与疗效评估中的价值
纪勇教授首先围绕“生物标志物AD全病程精准管理”进行了精彩分享。在2024 AAIC大会上NIA-AA最新发布了AD诊断标准，新标准的实施标志着生物标志物在AD诊断中的精准应用。纪勇教授指出，自2018年以来，血液诊断因其简便性、可重复性、准确性及患者接受度高在AD全程管理中的价值不断提升，其研究进展意味着AD管理流程将迎来重大突破。
图 纪勇教授作专题报告血浆生物标志物在预测认知功能衰退
及疾病进展方面的价值
在预测认知功能未受损向认知障碍发展的这一阶段，有研究发现相较基础模型，血浆ptau-217在7年随访中对认知障碍的预测价值较高（p<0.001， AUC=0.809）[1]。此外，p-tau217联合tau-PET、血清p-tau181同样可作为预测认知功能未受损人群认知衰退的工具[2]；而在预测从MCI向AD进展这一阶段，有研究发现，在7年期间，与稳定型MCI患者相比，MCI转化为AD患者的基线血浆Aβ复合生物标志物（APP699-711/Aβ1-42 + Aβ1-40/Aβ1-42）水平较高（p<0.001），血浆Aβ复合生物标志物在预测MCI向AD疾病进展方面具有高准确性，AUC高达0.86[3]。
图 ROC曲线示血浆Aβ复合标志物预测MCI向AD进展的准确性最高血浆生物标志物在AD早筛方面的价值
在AD临床前期，患者无明显症状，但脑内已出现Aβ沉积等特异性病理变化，如何区分出处于疾病早期阶段的AD患者对于后续及早干预的决策至关重要。一项研究发现相比于血浆p-tau181、GFAP和NfL，Aβ42/40识别Aβ阳性的性能最高，达88%，与CSF和PET基本持平（ CSF为86%, PET为90%）[4]，提示Aβ42/40能够有效捕捉到认知尚未受损、处于疾病早期阶段的AD患者。将Aβ42/40与 p-tau217添加到基础模型（APOE ε4状态+海马萎缩模型）中后，该模型预测准确性可从78%显著提高至96%[5]。当把p-tau217/np-tau217加入包括Aβ42/Aβ40、年龄、APOE ε4 状态（全模型）在内的预测模型中时，AUC从0.92提高到0.95[6]。
图 不同生物标志物识别认知未受损患者中Aβ阳性的效能血浆生物标志物强势助力AD诊断
2024 AAIC大会上，来自我国首都医科大学宣武医院的贾建平教授团队公布了一项重磅研究，其构建的两项识别脑内Aβ病理的血浆生物标志物模型在诊断AD方面表现出高准确性[7]。结果显示，在已经确诊的MCI或痴呆参与者中，高准确度模型（基于血浆p-tau181、血浆Aβ42/40比值、APOE ε4状态、MMSE和MoCA建立的模型）AUC达到0.93（95% CI 0.86 - 0.99）。另一个简化模型，即基于血浆p-tau181、MMSE和MoCA建立的模型，诊断准确性也较高，其AUC为0.86（95% CI 0.77-0.96）。可以看到，无论在早期筛查抑或诊断方面，复合生物标志物表现都尤为出色，未来或成为研究及临床趋势。
图 两种模型诊断AD的准确性血浆生物标志物在AD疗效评估中的价值
血浆p-tau217水平是评估AD临床治疗效果的一个重要生物标志物。在Clarity AD研究中，仑卡奈单抗的应用减缓了血浆p-tau217的增加速度[8]。此外，在Donanemab治疗组中，观察到平均血浆p-tau217水平较基线下降23%[9]。在Study 201研究中，仑卡奈单抗的长期治疗不仅可持续改善生物标记物，还有效避免了抗淀粉样蛋白治疗停止时血浆生物标志物GFAP，p-tau181和p-tau217的再次积累[8]。这些发现提示，在AD的疗效评估中，血浆生物标志物能够反映药物治疗的效果，在停药后仍能继续监测临床疗效的变化。
图 仑卡奈单抗长期治疗有效避免血浆生物标志物再次积累DMT疗法迎来里程碑式突破，
仑卡奈单抗长期数据
显示可带来持续获益
赵倩华教授以《DMT疗法精准治疗新征程》为主题进行学术汇报。赵倩华教授指出，AD是一种病理机制极其复杂的疾病。目前学界普遍认为其发病机制涉及多个方面，其中最为人熟知的包括Aβ蛋白异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化。除此之外，AD的发病机制还涉及氧化应激、神经炎症、胆碱能假说等多个方面，这些不同的发病机制为AD的治疗提供了多样化的靶点。
图 赵倩华教授作专题报告仑卡奈单抗是一种针对Aβ的单克隆抗体，具有靶向原纤维、清除Aβ斑块、减缓tau病理的独特三重作用机制。此次AAIC大会上重磅公布了其III期临床试验Clarity AD的开放标签扩展期观察（OLE）研究数据[10]。结果显示，对比安慰剂，仑卡奈单抗治疗36个月时CDR-SB评分获益较18个月时的0.45分提升至0.95分，且Aβ-PET 和血浆Aβ42/40比值均有改善，表明持续治疗可带来持续获益，进一步验证了仑卡奈单抗作为疾病修饰疗法（DMT）的累积效应。
图 长期数据显示仑卡奈单抗治疗36个月的患者持续受益
图 DMT的累积效应从安慰剂组的治疗结果来看，18个月后再接受仑卡奈单抗治疗后的CDR-SB评分变化与早期干预组相似，但无法抹平前期的获益差。临床试验亚组分析也显示[10]，51%的更早期的AD患者（无/低tau PET，SUVR <1.06）接受仑卡奈单抗治疗36个月后病情得以改善，33%的低Aβ-PET（<60CL）患者治疗36个月后病情得以改善。这些结果提示仑卡奈单抗稍晚介入治疗仍能给患者带来获益，而早期干预带来的获益更大。
AD作为一种神经退行性疾病，需要长期管理、维持治疗，在维持治疗时仑卡奈单抗的剂量能否调整呢？本次AAIC大会上对此进行了解答。PK/PD模型显示在18或24个月时开始维持给药（每月一次，10mg/kg）对CDR-SB和Aβ-PET的影响与持续4年用药相似，该治疗方案可防止脑Aβ重新积聚及生物标志物的恶化[11]。QSP模型预测也支持这一仑卡奈单抗维持用药方案（每月一次，10mg/kg）[12]。
图 PK/PD模型显示仑卡奈单抗每月一次给药疗效无明显差异在长期管理过程中，抗Aβ单克隆抗体的安全性同样是临床医生与患者及家属的关注重点。此次公布的Clarity AD OLE校正后的不良反应发生率中，仑卡奈单抗长期治疗未发现新的具有临床意义的安全事件，ARIA-E和ARIA-H的发生率分别为6.8%和11.0%[10]，ARIA事件发生率相对低，且以轻度无症状为主，对于长期管理过程中维持给药方案影响较小。
图 仑卡奈单抗ARIA事件发生率低，且以轻度无症状为主赵倩华教授指出，本次OLE阶段观察到随着随访时间延长，不良事件的发生有一定程度增加。但这些不良事件的发生在一个相对安全的范围之内。实际上，不论是仑卡奈单抗或者是类似机制的单克隆抗体，前期披露的数据都提示，绝大部分ARIA发生在治疗的前6个月，团队监测到经治疗6个月后通过常规MRI监测发现的ARIA-E病例很少[8]。这一现象的可能作用机制或许和Aβ清除之后的血管重塑有关。此外赵倩华教授还详细介绍了AAIC大会上Donanemab、Valiltramiprosate（ALZ-801）、Blarcamesine 等其他AD治疗药物的研究进展。这些研究成果为AD的药物治疗提供了新的科学依据和治疗方向。
专家共议AD治疗策略，
关键在于早期干预
会议讨论环节，孙永安教授和刘军教授就早期AD患者最佳治疗方案选择以及今年AAIC大会热点进行了探讨和分享。
孙永安教授指出，近年来AD的治疗研究取得了一些进展。在药物治疗方面，新的治疗策略和药物不断涌现。仑卡奈单抗这一新型药物目前已在临床治疗中得到应用。孙永安教授强调，对于AD的治疗，关键在于早期干预，越早开始DMT药物治疗效果越好。本次AAIC大会上涌现多个外周血检测加速认知障碍诊断相关研究，标志着AD早期诊断正在进入一个崭新的发展阶段。
图 孙永安教授分享刘军教授提到，对于早期AD患者的治疗，应采取全面的治疗方案。包括危险因素管理、生活方式调整以及药物和非药物治疗。在药物方面，DMT药物尤其受到瞩目，仑卡奈单抗作为这类药物的代表，目前已经在临床实践中投入使用。刘军教授强调，实现对患者的早期干预至关重要，如何利用血浆生物标志物来实现AD早期诊断以及评估临床有意义的获益，需要进一步深入探讨和观察。
图 刘军教授分享结 语
AD是影响人类脑健康的重大疾病，随着抗Aβ疗法的到来，AD的筛查、诊断、治疗与管理都发生了深刻变化。血浆生物标志物为AD的早期诊断提供了有力的工具，也为实现AD早诊早治提供了重要依据。2024 AAIC大会上仑卡奈单抗的长期研究成果令人鼓舞，展示出多重优势和持续获益，为AD患者的治疗带来了曙光。罗本燕教授指出，希望通过本次会议的交流，能够将AAIC大会上关于AD诊疗方面的最新进展传达给国内的同道，为AD的诊疗与长期管理带来新的启发。
参考文献：
[1]Kleineidam L, et al. Combining blood-based biomarkers and accessible measures for the prognosis of cognitive decline in older primary care patients. AAIC 2024
[2]Ossenkoppele R, et al, A head-to-head comparison between plasma p-tau217 and tau-PET for predicting future cognitive decline among cognitively unimpaired individuals. AAIC 2024
[3]Kaneko N, et al. The Association Between Plasma Amyloid β and a Risk of Conversion From Mild Cognitive Impairment to Alzheimer’s Disease Dementia . AAIC 2024
[4]Escalante AG, et al. Performance of plasma NTK biomarkers to detect amyloid-β pathology in cognitively unimpaired individuals at risk of Alzheimer’s disease. AAIC 2024
[5]Duara R, et al. Utility of Plasma Biomarkers in Screening for Brain Amyloid in the 1Florida Alzheimer Disease Research Center (ADRC). AAIC 2024
[6]Rissman RA, et al. Plasma Aβ42/Aβ40 and phospho-tau217 concentration ratios increase the accuracy of amyloid PET classification in preclinical Alzheimer's disease. AAIC 2024
[7]Wang ZB, et al. Development, validation, and diagnostic evaluation of an integrated model for brain Aβ pathology in early stage of Alzheimer's Disease: a multicenter study in China. AAIC 2024
[8]Global LEQEMBI Launch Excellence Meeting. AAIC 2024
[9]Barthélemy NR, et al. P-tau217 significance as marker of brain Abeta and tau pathologies. AAIC 2024
[10]Christopher van Dyck. Is There Evidence for a Continued Benefit for Long-Term Lecanemab Treatment?A Benefit/Risk Update from Long- Term Efficacy, Safety and Biomarker Data. 2024 AAIC
[11]Larisa Reyderman, et al. How Does the Latest Clinical Pharmacology Data & Modeling Support Continued Lecanemab Dosing? 2024AAIC
[12]Youfang Cao, et al. Neuro-Dynamic Quantitative Systems Pharmacology (QSP) Model Supports Continued Lecanemab Treatment With Maintenance Dosing For Alzheimer’s Disease. 2024 AAIC
此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
（转自：医学界）
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