NGS揭示：ESR1/PIK3CA基因变异在转移性乳腺癌中的交互作用与临床意义|肿瘤_新浪财经

　　炒股就看金麒麟分析师研报，权威，专业，及时，全面，助您挖掘潜力主题机会！

转自：医学界

ctDNA NGS揭示HR+/HER2-MBC中ESR1/PIK3CA基因突变的关键影响。

转移性乳腺癌（MBC）是一种可治疗但几乎无法治愈的恶性肿瘤[1,2]，尤其是激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2−）亚型，由于抗肿瘤治疗过程中经常出现新的耐药突变，导致患者预后较差。例如，ESR1和PIK3CA基因的变异可能通过影响相关信号通路的活性与表达，进一步复杂化肿瘤的发展和治疗反应[3,4]。

随着液体活检技术的发展，特别是高通量基因组技术如下一代测序（NGS）的应用，研究者能够实时监测循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，深入了解MBC的生物学演化[5,6]。基于此背景，Breast Cancer Research杂志近期发表了一项研究，旨在探讨ESR1和PIK3CA变异与肿瘤相关信号通路改变之间的相互关系，并分析这些发现对HR+/HER2-MBC的生物学特征及临床行为的影响，以期为未来的治疗策略提供依据[7]。“医学界”特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院郑和鸣教授详细解读该研究，现攫取重要内容整理如下，以飨读者。

图1 研究标题截图

研究方法

研究人群和设计

本研究回顾性分析了一个多机构队列，包括703例HR+/HER2- MBC患者，这些患者在开始新治疗前接受了ctDNA NGS检测。研究未根据当前或既往治疗线进行筛选。基线影像学检查在ctDNA采集和治疗开始前进行，具体检查方式由治疗医师选择，包括计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）。转移部位根据特定器官受累情况独立进行分类（如肝脏受累与否）。

ctDNA样本收集与分析

每位患者在治疗开始前的基线时采集两份10mL的全血样本，使用标准稳定管在NGS检测平台进行分析。通路分类基于癌症基因组图谱数据库预先定义的谱系（如RTK、RAS、RAF、MEK、NRF2、ER、WNT、MYC、P53、细胞周期、Notch、PI3K）[8]。ESR1和PIK3CA的单核苷酸变异（SNVs）按密码子变异水平进行分析。突变等位基因频率（MAF）分别针对每个ESR1和PIK3CA密码子变异（密码子MAF）以及患者血样中检测到的所有突变基因的最高频率（总体MAF）进行分析。拷贝数变异（CNVs）则二元化为存在/不存在。

研究主要结果

患者队列特征

研究共纳入703例HR+/HER2-MBC患者，包含509例（85%）浸润性导管癌（IDC）和93例（15%）浸润性小叶癌（ILC）。最常见的转移部位是骨髓（548例，78%），其次是肝脏（290例，41%）、淋巴结（262例，37.3%）和肺（221例，31.5%）。既往治疗方式方面，内分泌治疗（ET）最常见（452例，74%）；靶向治疗选择方面，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）最常用（322例，52.8%），其次是mTOR抑制剂（105例，17.2%）和PI3K抑制剂（38例，6.2%）。患者临床病理特征见表1。

表1 患者临床病理特征

检测结果显示，PIK3CA、TP53和ESR1是最常见的突变基因。在检测到的SNVs中，PIK3CA和ESR1主要表现为功能获得（GOF），而TP53主要表现为功能丧失（LOF）。具体结果如图2所示。

图2 ctDNA样本可检测异常概况

SNVs主要在PI3K（35%）、P53（32%）、ER（28%）、RAS（8%）、RTK（7%）和细胞周期（5%）通路中检测到。CNVs主要在RTK（20%）、细胞周期（15%）、MYC（7%）、PI3K（8%）和RAF（6%）通路中检测到。166例（24%）患者中检测到ESR1突变，214例（30.5%）患者中检测到PIK3CA突变。在ESR1突变患者中，最常见的致病性突变位于密码子537（31%）、538（20%）、536（8%）和380（7%）。PIK3CA最常见的密码子变异位于1047（32%）、545（22%）和542（18%）。其他致病性PIK3CA SNVs在28.5%（61例）患者中检测到，其中16.82%（36例）患者检测到多个PIK3CA SNVs。在ESR1突变患者中，33%（54例）存在多克隆突变。

检测到CNVs的基因中前10位分别为是FGFR1（12.1%）、MYC（9.1%）、CCND1（8.8%）、PIK3CA（8.3%）、EGFR（6.8%）、BRAF（3.8%）、CDK6（3.4%）、RAF1（3.3%）、CCNE1（3.3%）和KRAS（3.1%）。

ESR1和PIK3CA密码子变异与致癌通路中的不同ctDNA改变有关

研究者针对PIK3CA和ESR1变异的特定密码子MAF进行了测试（图3）。ESR1未发现显著差异，而PIK3CA密码子变异显示出显著差异（P<0.0001），其中PIK3CA 1047和542的密码子MAF最高。

图3 ESR1和PIK3CA密码子变异与其他致癌途径中伴随的ctDNA改变的关联

PIK3CA 1047变异：与P53通路中的SNVs显著相关（OR=1.96）；与PI3K通路中的CNVs显著相关（OR=3.25）。

PIK3CA 542变异：与PI3K通路中的CNVs显著相关（OR=3.18）；与RTK通路中的SNVs显著相关（OR=3.87）；与RAS通路中的SNVs显著相关（OR=3.01）。

PIK3CA 545变异：与P53通路中的SNVs显著相关（OR=2.96）。

ESR1 537变异：与ER通路中的SNVs显著相关（OR=3.00）；与MYC通路中的CNVs显著相关（OR=2.74）；与RAF通路中的SNVs显著相关（OR=5.08）。

ESR1 538变异：与细胞周期通路中的SNVs显著相关（OR=5.27）。

ESR1 380变异：多变量分析后未确认有伴随的变异，尽管在P53通路中的SNVs中显示出数值差异。

ESR1 536变异：未发现与其他通路的显著相关性。

ESR1/PIK3CA密码子变异和致癌通路的改变与转移部位存在差异性关联

随后研究者分析了ESR1/PIK3CA密码子变异和致癌通路基因变异在肿瘤主要转移部位中的关联，并进行了治疗线数校正。经多变量逻辑回归分析发现，ESR1 537变异与骨髓和肺受累显著相关（OR分别为3.15和1.89），而ESR1 538变异仅与肝转移相关（OR=3.06）。

图4 ESR1和PIK3CA密码子变异和致癌通路改变与主要转移部位受累的关联

PIK3CA 1047变异：与骨转移显著相关（OR=2.68）。

PIK3CA 542变异：与软组织转移显著相关（OR=2.56）；与淋巴结转移显著相关（OR=2.32）。

PIK3CA 545变异：与软组织转移显著相关（OR=3.6）；与肝转移负相关（OR=0.3）。

RTK通路中的SNVs和CNVs：与肝转移显著相关（SNVs: OR=2.47；CNVs: OR=2.12）。

WNT通路中的SNVs：与中枢神经系统转移显著相关（OR=4.91）。

ER通路中的SNVs：在软组织受累患者中显著减少（OR=0.2）。

进一步分析不同转移部位中ESR1和PIK3CA突变的数量，结果如下：

ESR1突变：肺转移、肝转移、骨转移患者中均显著增加。

PIK3CA突变：肺转移、中枢神经系统转移、骨转移患者中显著增加。软组织受累患者中显著减少。

ESR1突变及PI3K、MYC、RAS和P53通路的改变对总生存期（OS）的影响

研究者还探索了ESR1和PIK3CA密码子变异及伴随突变数量对患者OS的影响。尽管检测到ESR1或PIK3CA突变对OS有显著的不利影响（P<0.0001和P=0.0410），但在密码子变异（P=0.3108和P=0.3450）或伴随ESR1或PIK3CA SNVs数量（P=0.9414和P=0.1301）之间未观察到影响差异。对于先前接受CDK4/6i治疗的患者，ESR1和PIK3CA突变状态的总体影响（分别为P=0.0310和P=0.0009）和伴随SNVs的数量（分别为P=0.8074和P=0.3443）显示出类似结果。另一方面，在未接受CDK4/6i治疗的患者中，仅ESR1对OS有显著影响（P=0.0206）。

图5 ESR1和PIK3CA突变对OS的影响的Kaplan-Meier曲线

在多变量分析中，校正了先前CDK4/6i治疗、治疗线数、肺、肝、骨髓和软组织受累情况后，ESR1 380（HR=2.48, 95%CI，1.01-6.07, P<0.048）以及RAS通路中的SNVs（HR=1.96, 95%CI，1.16-3.33, P=0.013）、P53通路中的SNVs（HR=1.38, 95%CI，1.17-3.17, P=0.034）、MYC通路中的CNVs（HR=1.91, 95%CI，1.08-3.38, P=0.027）和PI3K通路中的CNVs（HR=2.27, 95%CI，1.16-4.47, P=0.017）的预后影响均得到确认。治疗线数、肝、骨髓和软组织受累对OS有独立影响。

总结与展望

在本研究中，我们深入分析了ESR1和PIK3CA基因特定密码子变异及其他癌基因通路改变，探讨了它们对HR+/HER2- MBC临床表型的影响。研究发现，ESR1和PIK3CA突变在患者中普遍存在，并且其具体密码子变异与不同的转移模式和预后有显著关联。

具体而言，PIK3CA 1047和542变异与PI3K通路中的CNVs相关，而ESR1 537和538变异则分别与ER、RAF和细胞周期通路中的SNVs相关。这些共存改变可能是先前内分泌治疗的结果，提示内分泌耐药性是多种遗传和表观遗传现象的综合结果。在转移部位方面，我们发现ESR1突变与肝脏和骨转移相关，而PIK3CA突变与骨转移相关。特别地，ESR1 538与肝转移相关，而ESR1 537和PIK3CA 1047与骨转移相关。此外，RTK通路的改变与肝转移显著相关，表明这一通路在治疗耐药性中的重要性。我们的研究还确认了ESR1和PIK3CA改变对患者OS的显著影响，这一影响在不同密码子变异和多克隆突变的患者中是一致的。

总而言之，本研究强调了ctDNA NGS在揭示肿瘤进化和优化临床决策中的关键作用。未来的研究应进一步细化对ESR1和PIK3CA突变的表征，并探索其与其他致癌基因通路的交互作用。随着技术的进步和新药物的不断涌现，我们有望在个体化治疗和提高患者生存率方面取得更大突破。

专家简介

郑和鸣

主任医师、医学博士

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科副主任（主持工作）
邵逸夫医院乳腺中心副主任
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员兼秘书
浙江省医学会肿瘤分会青年委员会副主委
浙江省医学会精准医学会精准医学分会委员
北京癌症防治协会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会委会
擅长各类乳腺癌手术、乳房重建与整形手术、乳腺癌术后综合治疗。从事乳腺癌诊疗与研究多年，具有丰富经验及造诣
发表SCI论文近十篇，主持及参与国家、省自然科学基金等课题5项，参编医学著作1部(乳腺重建部分章节)

参考文献：

[1]Rugo, H. S., Finn, R. S., Gelmon, K., et al. (2020). Progression-free Survival Outcome Is Independent of Objective Response in Patients With Estrogen Receptor-positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-negative Advanced Breast Cancer Treated With Palbociclib Plus Letrozole Compared With Letrozole: Analysis From PALOMA-2. Clinical breast cancer, 20(2), e173–e180.

[2]Bonotto, M., Gerratana, L., Poletto, E., et al. (2014). Measures of outcome in metastatic breast cancer: insights from a real-world scenario. The oncologist, 19(6), 608–615.

[3]Criscitiello C, Marra A, Curigliano G. PIK3CA Mutation Assessment in HR+/HER2− Metastatic Breast Cancer: Overview for Oncology Clinical Practice. Journal of Molecular Pathology. 2021; 2(1):42-54.

[4]Brett, J. O., Spring, L. M., Bardia, A., & Wander, S. A. (2021). ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer. Breast cancer research : BCR, 23(1), 85.

[5]Alimirzaie, S., Bagherzadeh, M., & Akbari, M. R. (2019). Liquid biopsy in breast cancer: A comprehensive review. Clinical genetics, 95(6), 643–660.

[6]Buono, G., Gerratana, L., Bulfoni, M., et al. (2019). Circulating tumor DNA analysis in breast cancer: Is it ready for prime-time?. Cancer treatment reviews, 73, 73–83.

[7]Gerratana, L., Davis, A. A., Velimirovic, M., et al. (2023). Interplay between ESR1/PIK3CA codon variants, oncogenic pathway alterations and clinical phenotype in patients with metastatic breast cancer (MBC): comprehensive circulating tumor DNA (ctDNA) analysis. Breast cancer research : BCR, 25(1), 112.

[8]Sanchez-Vega, F., Mina, M., Armenia, J., et al. (2018). Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas. Cell, 173(2), 321–337.e10.

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号CN-141809 过期日期 2025-8-21

（转自：医学界）