意大利真实世界研究：内分泌治疗持续时间和复合风险影响HR+早期乳腺癌绝经前患者预后|乳腺癌_新浪财经

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转自：医学界

一项意大利人群的真实世界研究揭示激素受体阳性早期乳腺癌绝经前患者的辅助治疗方案应考虑患者的风险状况。

卵巢功能抑制（OFS）和内分泌治疗（ET）是激素受体阳性（HR+）早期乳腺癌绝经前女性的辅助治疗选择。绝经前患者的内分泌治疗常见为他莫昔芬（T）和芳香化酶抑制剂（AI）。一项回顾性研究评估了绝经前HR+早期乳腺癌患者辅助治疗方案的绝对改善程度，研究结果显示中位随访65个月后，T组复发率为6.7%，AI组为10.2%。采用复合风险（CR）衡量标准，临界值为2.67，CR和ET持续时间显著影响无进展生存期（DFS）。CR>2.67患者的5年侵袭性无病生存率（IDFS）为82.9%，CR≤2.67患者的IDFS为95%。与在5年前停止治疗的患者相比，完成5年ET治疗患者的5年IDFS率显著更高（98.3% vs 54.6%，P<0.0001）。该研究进一步揭示基于风险评估和患者偏好做出个性化治疗决策的必要性。现攫取重要内容整理如下，以飨读者。

研究方法

这项观察性、回顾性、单中心研究数据来源于意大利摩德纳癌症中心，纳入2013年7月至2018年12月期间诊断为HR+早期乳腺癌的绝经前女性，排除适合单独使用他莫昔芬治疗的患者。入组患者被分配接受促黄体激素释放激素激动剂（LhRha）联合口服内分泌治疗（AI或T）。研究主要终点是患者临床病理学特征以及回顾性应用所有入组患者的复合风险，共同主要终点是评估由复合风险确定的个体预后和预测因素对意向治疗（ITT）人群中DFS的影响。研究次要终点包括IDFS、总生存期（OS）、安全性和治疗持续时间。

研究结果

1.患者基线特征

本研究共纳入237例患者，其中119例患者接受T+OFS治疗，118例患者接受AI+OFS治疗，在接受AI+OFS治疗的患者中有112例接受依西美坦（Exe）、6例接受非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗。研究人群的中位年龄为45岁，两组队列中年龄小于35岁的患者分别为8例和6例，9例患者（3.8%）携带BRCA1和BRCA2基因的突变，1例患者为RAD51基因突变携带者，2例患者在妊娠期间诊断为乳腺癌。

2.临床病理学特征及复合风险

在预后因素方面，两组之间的组织分型、肿瘤分级、HER2状态和雌激素受体（ER）表达状态无显著差异。有52.7%的患者接受了化疗。采用倾向评分匹配（PSM）后，患者特征在两组之间取得平衡。在肿瘤特征差异方面，与T+OFS治疗组相比，接受AI+OFS治疗的患者发生管腔B样肿瘤、III期肿瘤、肿瘤大小>2cm、淋巴结阳性肿瘤、高Ki67指数（>20%）、低PR表达（<20%）和化疗给药的发生率更高。T组和AI组分别有42例（35.3%）和83例（70.3%）患者接受化疗。淋巴结阳性患者占51%，接受T+OFS和AI+OFS治疗的患者中分别有43例（36.1%）和78例（66.1%）。在未接受化疗的112例患者中，34例患者（T组19例，AI组15例）存在淋巴结阳性疾病，其中47%检测到微转移。通过CR评估了接受化疗和未接受化疗患者的复合风险分布，得出了CR的最佳临界值为2.67。

3.患者预后

中位随访65个月后，20例患者报告了乳腺癌复发，包括T组的8例（6.7%）和AI组的12例（10.2%）。在经历复发的患者中，7例患者无明显疾病证据（T组4例，AI组3例），而11例患者有疾病存在（T组4例，AI组7例）。3例患者（1.3%）死亡，这些死亡事件仅发生在AI组，2例死亡与乳腺癌相关（1.7%），另1例由非乳腺相关的第二肿瘤引起。

在T组中，有4例同侧局部区域复发、2例对侧复发以及4例远处复发。在AI组中，有3例同侧局部区域复发、1例对侧复发以及9例远处复发。远处复发多累及骨骼和肝脏，其次为肺、淋巴结和软组织。仅1例患者（AI组）发生软脑膜转移。T组8例乳腺复发患者中，2例未接受化疗。而在AI组中，大多数乳腺癌复发在既往接受化疗的患者中。另外，AI组中的4例乳腺癌复发在复发部位重新活检时诊断为三阴性乳腺癌（TNBC）。

4.预测因素对生存结局的影响

单变量分析结果显示，CR和内分泌治疗持续时间（以5年为分界点）是对DFS产生显著影响的预后因素（P＜0.05）。多变量分析结果表明，CR和内分泌治疗的持续时间对DFS具有显著的预测价值。

图1. 预后因素的单因素分析结果

图2. 预后因素的多因素分析结果

CR>2.67的患者5年IDFS率为82.9%，CR≤2.67的患者为95%（P=0.0046）。

图3. 根据CR临界值估算的5年IDFS率

在接受至少5年ET或在未满5年的情况下仍在接受治疗的患者中，5年时的IDFS率为98.3%，而那些在5年前停止治疗的患者的IDFS率为54.6%（P<0.0001）。排除那些因疾病复发而停止治疗的患者后，两组的5年IDFS率差异仍然具有统计学意义（P=0.03），其中在5年前停止治疗的患者5年IDFS率为86.5%。

图4. 根据ET持续时间估算的5年IDFS率

两种ET治疗方案的5年IDFS率无统计学差异（P=0.054），接受T+OFS和AI+OFS治疗的患者5年IDFS率分别为95.6%和90.3%，与PSM敏感性分析后得到的结果一致。且两种ET治疗方案无论是在所有患者还是在化疗患者中，5年OS率均无统计学差异。

图5. 根据ET治疗方案估算的5年IDFS率

根据CR的四分位数分组，各亚组之间的5年IDFS率无显著差异（P=0.3729）。

图6. 根据CR四分位数估算的5年IDFS率

真实世界研究数据显示T+OFS组的5年IDFS率为95.6%，而在既往SOFT/TEXT研究中为85.1%，差异存在统计学显著性（P=0.005）。目前的OS数据尚不成熟，特别是对于HR+乳腺癌患者来说，其复发风险在诊断后最多可持续20年，且每年的复发率大致相同，需要长期随访进行评估。

5.不良事件及患者依从性

T组和AI组分别有106例和112例患者报告不同级别的不良事件，分别有3.4%和16.9%的患者发生3级不良事件，没有4级或5级事件发生。最常发生的3级事件为更年期和肌肉骨骼症状以及高血压。两组之间的潮热和精神改变（抑郁、失眠、情绪不稳定）相似，而AI组较T组的阴道干燥和性交困难更常见（13.5% vs 2.5%）。AI组较T组中关节痛（主要为1级或2级）更常见（48.3% vs 15.1%）。AI组中14例患者（11.9%，其中5例报告为3级）和T组中3例患者（2.5%）发生高血压。T组和AI组分别有50.4%和63.5%的患者发生1级或2级高胆固醇血症，其中T组中1例患者发生了3级高胆固醇血症。T组和AI组分别有33.4%和65.2%的患者发生骨质疏松症和骨量减少。T组较AI组子宫内膜息肉发生率更高（28.6% vs 0.8%）。T组中2例患者发生静脉血栓，1例患者发生Tako-Tsubo综合征。

在患者治疗依从性方面，T组和AI组分别有16%和14.4%的患者提前停药，分别有25.2%和15.2%的患者更换治疗方案。T组中大多数治疗转换与子宫毒性、年龄、围绝经期状态和手术诱导的绝经（妇科合并症）相关，而在AI组中所有的治疗转换均是由于毒性反应。T组和AI组分别有41.2%和22.9%的患者延长治疗时间超过5年。在T组中有58%患者早期停止使用LhRha来抑制卵巢功能。

研究结论

本研究表明，综合风险和内分泌治疗持续时间对绝经前雌激素受体阳性早期乳腺癌患者的DFS有显著影响。在实际临床实践中，对于适合接受ET和OFS治疗的绝经前患者，治疗选择应综合考虑患者的风险状态，且过程中需要全力维护患者对治疗的依从性，以更好地管理毒性反应从而改善治疗结果。

参考文献：

D'Onofrio R, Omarini C, Toss A, et al. Adjuvant Endocrine Therapy in Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Early-Stage Breast Cancer: Risk Stratification in a Real-World Setting. Clin Breast Cancer. 2023 Oct;23（7）:712-720.e3.

审批编号：CN-126912 有效期至：2024-12-18

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