面对竞争日益加剧的产业环境，持续重金押注创新，是头部医药企业实现业绩长青的不二法门。
1月17日，国家统计局相关负责人在解读2023年国民经济运行情况时提到，初步测算，2023年全社会研究与试验发展经费投入达到33278.2亿元，R&D经费投入强度达到2.64%，比上年提高0.08个百分点。这意味着，随着我国创新驱动发展战略深入实施，继2022年首次突破3万亿大关后，研发创新投入正在稳步增加。
作为技术密集型行业，生物医药毋庸置疑是研发经费最为集中的板块之一，企业往往需要深耕专业赛道，打造独立研发和创新能力，才能在激烈的行业竞争中站稳脚跟。在生物医药行业，研发投入贯穿整个创新链条，是推动技术进步和新药研发的核心驱动力。随着行业从“模仿创新”加速向“原始创新”跨越，多数头部医药企业的研发投入门槛也在节节攀升。
据《医药经济报》新媒体中心统计，在上半年研发费用靠前的15家国内上市药企中，头部企业的研发投入门槛已经提高至10亿元。整体上看，百济神州的研发投入依旧“断层式”领先；大部分药企的研发费用仍然呈现同比增长态势，但君实生物、再鼎医药等创新药企出现收缩聚焦；老牌药企石药集团、科伦药业等持续发力，同比增长幅度扩大至30%上下。
01老牌药企：快速追赶&开始收获
根据麦肯锡最新发布的市场分析报告，中国生物制药行业对全球市场的贡献率为12%，其中创新药市场占比仅为3%，还存在着显著的增长空间。据其预测，2028年国内创新药市场规模将是2022年的2.5倍，达到500亿美元，其中本土药企与跨国药企将呈四六分成之势。敏锐地嗅到市场风向变化的传统大型制药企业，早已通过前瞻性布局抢占市场先机。
作为国内较早布局创新药领域的传统药企，恒瑞医药投身创新药研发已经超过20年，其研发投入已经连续多年名列前茅，一举一动都备受业界关注。目前，恒瑞医药已有13款自主研发的1类创新药、1款自主研发的2类新药及两款合作引进创新药在国内获批上市。另有80多个自主创新产品正在临床开发，270多项临床试验在国内外开展，创新成果稳居行业领先地位。
通过恒瑞医药交出的2023年三季度创新发展成绩单可以看到，去年其前三季度研发费用达37.25亿元，同比上涨6.52%。在持续高强度的研发投入驱动下，恒瑞医药的研发创新成果仍在加速转化落地。仅在2023年第三季度，恒瑞医药就有1款2类新药获批、4款创新药上市申请（NDA）获国家药监局受理、1项生物制品许可申请已获美国FDA正式受理，共取得药物临床试验批件18个，研发势头强劲。
其中，2类新药盐酸右美托咪定鼻喷雾剂儿童适应症获批上市，该剂型为全球首款鼻喷剂型。在4款申报上市的创新药中，除了氟唑帕利胶囊、恒格列净片和林普利塞片的新适应症外，恒瑞医药自主研发的高选择性的JAK1抑制剂SHR0302片备受关注，有望率先实现国产替代。
作为国家1类新药，SHR0302可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应，并减少由于JAK2抑制引起的贫血等副作用。目前，尚未有国内企业自研的JAK1抑制剂获批上市。今年1月，继用于非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗疗效欠佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎的NDA获受理后，SHR0302用于对一种或多种传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）疗效不佳或不耐受的成人中重度活动性类风湿关节炎患者的NDA再获受理。当前，该药还获批临床开展系统性红斑狼疮等适应症的探索。
而在恒瑞医药的创新抽屉中，仍有多款重磅药物呼之欲出。例如，SHR-2002注射液是恒瑞医药自主研发的PVRIG-TIGIT双抗，可协同激活适应性免疫应答从而发挥抗肿瘤作用，并且能够与其他免疫检查点抑制剂产生更强的协同作用，加强免疫治疗疗效，潜在提高患者临床响应，是全球同类型靶点中首个进入临床开发的药物。SHR-8068注射液则是恒瑞医药引进的一款全人源抗CTLA-4单抗，可增强抗肿瘤免疫效应，目前全球仅有两款同类产品获批上市。
相较于研发投入同比增长已经渐缓的恒瑞医药，同样属于老牌药企的石药集团和科伦药业同样快速追赶。
根据业绩报告，石药集团在2023年前三季度的研发费用为36.78亿元，同比增加25.9%，约占成药业务收入19%。目前，约60个重点在研药物已进入临床或申报阶段。其中7个已递交上市申请，17个处于注册临床或即将递交上市申请的阶段。而从近五年的研发投入变化可以看到，石药集团去年前三季度的研发费用已经接近2022年整年的研发投入，全年有望再创新高。
在报告期内，石药集团开发的1类新药纳鲁索拜单抗注射液（JMT103）用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤获上市批准。JMT103为全球首个获批上市的免疫球蛋白G4亚型全人源抗RANKL单克隆抗体，目前同靶点的上市药物地舒单抗为IgG2亚型。与全球销售超50亿美元的地舒单抗相比，该产品的均一性、质量可控性均得到显著提升。
自2023年初以来，石药集团已经获得15个在研创新药首适应症及13个新增适应症的临床试验批准。去年11月，石药集团开发的化药1类新药高选择性SOS1抑制剂（SYH2038）和双链小干扰RNA（siRNA）药物SYH2053注射液相继获批临床。在国内市场步步为营的同时，石药集团国际化进展同样积极。去年12月，石药集团已向美国FDA提交用于治疗接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者的伊立替康脂质体注射液的NDA。今年1月，石药集团开发的双特异性融合蛋白药物JMT106的IND已获美国FDA批准。
作为大输液龙头上市企业，科伦药业近年来的创新转型力度业界同样有目共睹。尤其是2016年科伦博泰成立，科伦药业的创新研发步入快车道。科伦博泰成功搭建了全球高度认可的ADC研发平台，这也让其在2022年与跨国巨头默沙东成功达成三笔重大授权合作，合同总金额近118亿美元。2023年7月，科伦博泰在港交所上市，标志着科伦药业的创新研发和全球化布局开启了新征程。
根据2023年三季度报告，科伦药业的研发费用为16.66亿元，同比增长高达38.30%。报告期内，科伦博泰主要产品A140注射液的NDA获NMPA受理，这也是西妥昔单抗注射液这款20亿元大品种在国内的首个生物类似药。去年12月，科伦博泰核心产品SKB264（MK-2870）用于三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者的NDA同样获NMPA受理，有望成为国内首个获批上市的国产创新TROP2-ADC。
02创新药企：收缩聚焦or持续加码
基于明确的市场预期，在政策引导之下，国内已经掀起了持续多年的创新热潮，传统与新锐两股创新势力全面交锋。一方面，国内大型制药企业纷纷转型创新，从最初只有仿制，到仿创结合，再到自主创新征战全球市场的研发路径稳步发展。另一方面，由海归科学家创立的创新药企，通过独特的核心竞争优势和平台技术实现快速发展，正在成为我国创新药领域的主力军。
百济神州显然是一众创新药企中最值得探讨的样本，其研发投入已常年霸榜国内上市药企第一。在2023年前三季度，百济神州的全球总收入达到18.24亿美元，同比增长76.2%，产品收入15.59亿美元，同比增长70.2%。在营收高速增长的同时，百济神州同样不吝在研发方面的投入，前三季度的研发费用达到12.85亿美元（约合91.77亿元），同比增长14.47%，遥遥领先于国内上市药企。
在报告期内，百济神州两大核心产品实现收入大幅增长。在第三季度，得益于在CLL/SLL成人患者中的使用增多，且在所有已获批适应症中的全球应用持续增加，BTK抑制剂泽布替尼的全球销售额总计3.58亿美元，同比增长130.0%，环比增长16.1%，其中美国市场的贡献率超过75%，已然撼动同类产品市场地位。同样在新适应症纳入医保所带来的需求增加等因素加持下，替雷利珠单抗在中国销售额也达到1.44亿美元，同比增长12.6%。
针对这两大品种的适应症拓展，百济神州仍在不遗余力地推进。据预计，泽布替尼联合奥妥珠单抗用于至少经过两线治疗的R/R FL成人患者的新适应症将于今年3月获得美国FDA批准。而在与诺华终止合作后，百济神州重获替雷利珠单抗全部全球权益，该药的全球市场化仍在有序开展。在替雷利珠单抗单药二线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）适应症登陆欧洲市场后，其一、二线治疗ESCC的适应症也将有望在今年成功闯关美国FDA。
此外，百济神州其它自主研发的管线产品同样不逊色：BCL-2抑制剂BGB-11417用于治疗R/R MCL和R/R CLL/SLL的潜在注册可用Ⅱ期临床试验继续顺利推进，抗TIGIT抗体欧司铂利单抗将于今年第一季度完成用于一线治疗NSCLC的Ⅲ期Advan TIG-302试验入组。而在早期开发上，百济神州四个新分子实体（NME）的Ⅰ期临床试验已入组首批患者，包括二代BCL-2抑制剂、CCR8单抗（mAb）、DGK抑制剂和二代HPK1抑制剂。
面对趋于严峻的市场挑战，创新药企持续加大研发投入以加高护城河是应有之义。不过业界也观察到，同为抗PD-1单抗“四小龙”的君实生物和信达生物，在研发投入上都出现了研发费用同比收缩的迹象。
作为在中美两个市场都率先撞线的国产PD-1抑制剂生产厂家，君实生物对业界而言是极具意义的存在。在去年前三季度，君实生物共实现商业化药品销售收入约8.92亿元，同比增长约67.8%。其中，PD-1抑制剂特瑞普利单抗注射液（JS001）销售收入约为6.68亿元，同比增长约29.7%。不过在研发投入上，君实生物报告期内为12.71亿元，同比下降22.34%，较上半年进一步扩大。
针对研发费用下降原因，君实生物在2023年半年报中将其归结于加强费用管控，优化资源配置，聚焦更有利的研发管线。对比2022年年报和2023年半年报中披露的研发管线，除特瑞普利单抗研发进展外，产品管线总量减少一项。去年8月，君实生物与英派药业进行协商，基于商业考虑，双方同意终止上海君派英实药业有限公司及PARP抑制剂senaparib项目的合作。
在报告期内，特瑞普利单抗进展积极：用于晚期肾细胞癌一线治疗、用于广泛期SCLC一线治疗的新适应症上市申请获得NMPA受理，一线治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床研究达到主要研究终点。此外，君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段的抗肿瘤抗BTLA单抗tifcemalimab（TAB004/JS004）联合特瑞普利单抗作为局限期SCLC放化疗后未进展患者的巩固治疗的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期临床研究已获得美国FDA及NMPA同意开展；抗PD-1和VEGF双特异性抗体（JS207）的临床试验申请获得NMPA批准，并已完成首例受试者给药。
今年开年，君实生物就宣布与Coherus终止抗TIGIT单抗（JS006）的许可合作，重获该药的全部全球权利，给这款药物的临床开发增添了一丝不确定性。不过根据公告，Coherus同意将继续支持有关JS006单药或与特瑞普利单抗联合治疗晚期肿瘤患者的Ⅰ期临床试验（NCT05061628，NCT05757492）中患者的相关工作，并逐步与君实生物过渡有关JS006的研究工作。
尽管信达生物并未披露具体的2023年第三季度业绩指标，但其上半年研发投入9.23亿元，同比降低21.38%，同样引起业界注意。根据公告，在去年第三季度，信达生物三个月内总产品收入超过16亿元，同比增长45%。按全年来看，信达生物前9个月总产品收入约41亿元。
当前，信达生物已建立起一条涵盖癌症、代谢、自身免疫、眼科及其他主要治疗领域的逾30款新药品种的创新产品管线。截至目前，信达生物已取得十款产品获批，不过PD-1抑制剂信迪利单抗仍是贡献其营收的王牌产品，但其他产品也在不断发力，包括去年8月获批上市的首款心血管及代谢（CVM）领域产品托莱西单抗注射液。
同时，信达也布局了丰富的研发管线，目前已有7个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外约20个新药品种已进入临床研究，积极投身下一个能贡献增量业绩的王牌产品。在风头无两的减肥药领域，信达生物打造的玛仕度肽（IBI362）是全球首个进入临床III期的GLP-1R/GCGR双靶激动剂，正在开展多项肥胖或超重、2型糖尿病的III期临床试验，其中6mg肥胖或超重试验进展较快，预计今年年底或明年年初获批上市。
值得注意的是，根据药物临床试验登记与信息公示平台公示，信达生物已经在开展早期2型糖尿病合并肥胖患者中对比IBI362和司美格鲁肽的有效性和安全性临床研究，欲挑战诺和诺德的市场地位。
业内观点指出，打造丰厚多元化且具有广阔市场潜力的创新管线资产，是制药药企长期实现全球创新业务发展的坚实基础。但创新离不开研发投入，盲目持续加大研发投入，对于现金流越来越紧张的创新药企而言并不是明智之举，根据目前自身情况，平衡造血能力和研发管线投入，才能产生良性循环，实现可持续发展。
编辑：茗瑶
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