转自：药明康德
今日，Sangamo Therapeutics公司宣布已经与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司达成授权协议，开发静脉输注的基因疗法，治疗包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病。基因泰克获得基于锌指（zinc finger）蛋白的表观遗传学抑制剂的开发权益，靶向编码Tau蛋白的MAPT基因。Tau蛋白是在阿尔茨海默病和其他Tau蛋白病（tauopathies）中具有关键作用的蛋白。此外，基因泰克获得使用Sangamo公司的独有腺相关病毒（AAV）衣壳STAC-BBB的权益。这款AAV衣壳在非人灵长类动物模型中表现出强力穿越血脑屏障（BBB）的能力。
针对阿尔茨海默病的新药开发在近年内接连迎来突破。卫材和渤健联合开发的Leqembi（lecanemab）和礼来公司开发的Kisunla（donanemab）均已获得FDA的完全批准，用于治疗早期阿尔茨海默病患者。此外，细胞和基因疗法在治疗阿尔茨海默病方面也展现出可喜的初步疗效。不过使用基因疗法治疗阿尔茨海默病需要穿越保护大脑的血脑屏障，将具有治疗效果的基因递送到大脑内部。Sangamo公司开发的STAC-BBB载体在递送转基因在大脑组织中表达方面获得了突破。
STAC-BBB是该公司通过在食蟹猴模型中的体内筛选发现的AAV衣壳，与用于递送转基因进入中枢神经系统（CNS）的AAV9衣壳相比，STAC-BBB驱动转基因在CNS神经元中表达的能力提高了700倍。而且，在广泛的不同CNS组织中，STAC-BBB均能够驱动高水平的转基因表达。
▲STAC-BBB与AAV9相比，将转基因在神经细胞中的mRNA表达水平提高700倍（图片来源：Sangamo公司官网）
通常，大部分AAV载体会被肝脏吸收，潜在肝脏毒性是限制基因疗法剂量的原因之一。此外，非人灵长类动物实验发现，靶向CNS的基因疗法可能被背根神经节（DRGs）吸收并产生毒性。Sangamo公司的研究显示，STAC-BBB与AAV9衣壳相比，在肝脏中的富集水平降低了100倍，在DRG中的富集水平也显著下降。因此，这款衣壳是递送CNS基因疗法的理想选择。
Tau蛋白是包括阿尔茨海默病在内的多种Tau蛋白病中的关键蛋白。Sangamo公司基于其专有的锌指蛋白平台，已经开发出能够通过表观遗传学调控，特异性抑制编码Tau蛋白的MAPT基因表达的在研疗法。通过STAC-BBB递送，这款表观遗传学抑制剂能够在动物大脑的关键区域，在CNS神经细胞中特异性抑制Tau蛋白的表达。
▲STAC-BBB递送的基于锌指蛋白的疗法抑制大脑中Tau mRNA的表达（图片来源：Sangamo公司官网）根据协议，Sangamo将负责技术转让和某些临床前研究活动，基因泰克将负责所有的临床开发、监管、制造和商业化活动。Sangamo将获得5000万美元的近期付款，并有资格获得高达19亿美元的开发和商业化里程碑付款。罗氏还获得了Sangamo靶向另一CNS靶点的锌指蛋白抑制剂的开发权益。
使用细胞和基因疗法治疗阿尔茨海默病有潜力通过一次性治疗，为患者提供长期疗效。在这一领域，近年来多家公司取得进展。今年7月，Longeveron公司宣布，其治疗阿尔茨海默病的在研疗法Lomecel-B获得美国FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）认定。这是首个获得RMAT的阿尔茨海默病细胞疗法。Lomecel-B由从年轻健康成人骨髓中分离的特化细胞制成。这些细胞在体内执行许多复杂的功能，包括参与新组织的形成。它们还被证明对损伤或疾病部位有反应，并分泌具有免疫调节和再生作用的生物活性因子。
图片来源：123RFNKGen Biotech近日公布了其在研自然杀伤（NK）细胞疗法SNK01治疗阿尔茨海默病患者的临床试验数据。SNK01是一款自体、非基因工程改造的NK细胞产品。公布的最新数据显示，在10名可评估的AD患者中，90%患者的阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS，一种反映患者认知功能的评分）较基线时有改善或保持稳定。
LEXEO Therapeutics公司的基因疗法LX1001是一款基于AAV的基因疗法，旨在将表达保护性载脂蛋白E2（APOE2）的转基因递送到携带两个APOE4等位基因的阿尔茨海默病患者的中枢神经系统（CNS），以阻止或减缓疾病进展。它目前正在1/2期临床试验中接受检验，此前公布的初步数据显示，在随访超过12个月的3名患者中，所有患者脑脊液中的Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白水平下降，两名患者的Aβ42水平下降。
参考资料：
[1] Delivering the Future of Genomic Medicines. Retrieved August 6, 2024, from https://investor.sangamo.com/static-files/89fd00e3-b26e-4ff7-87aa-c04538d41732
[2] Sangamo Therapeutics Announces Global Epigenetic Regulation and Capsid Delivery License Agreement with Genentech to Develop Novel Genomic Medicines for Neurodegenerative Diseases. Retrieved August 6, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240806084723/en
[3] Identification and Characterization of STAC-BBB, an Engineered AAV Capsid That Exhibits Widespread Transduction of the Central Nervous System in Cynomolgus Macaques. Retrieved August 6, 2024, from https://investor.sangamo.com/static-files/b291cf84-8784-4964-b9ff-efff73760b51
[4] Opinion: Cell and Gene Therapy Shows Early Promise Against Alzheimer’s—But Challenges Remain. Retrieved August 6, 2024, from https://www.biospace.com/drug-development/opinion-cell-and-gene-therapy-shows-early-promise-against-alzheimers-but-challenges-remain
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