肥胖是一种复杂的疾病，其由遗传、饮食习惯、生活方式及诸多其他因素共同引起。在漫长的人类历史中，寻找充足的食物以维系生存与发展曾是一项艰巨任务，而今，对多数人而言，这似乎仅需轻启冰箱门那般简易，并且随着外卖、快餐的“你追我赶”，肥胖已经从一个相对较小的健康问题演变成全球公共卫生的重大挑战。
近日，一篇发表在国际杂志Advanced Science上题为“SH2B1 Defends Against Energy Imbalance, Obesity, and Metabolic Disease via a Paraventricular Hypothalamus→Dorsal Raphe Nucleus Neurocircuit”的研究报告中，来自密歇根大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了肥胖相关基因影响大脑功能的分子机制，为理解肥胖成因开辟了新视角。
研究团队指出，SH2B1基因在调控饮食摄入方面扮演着关键角色。该基因的变异常与肥胖、2型糖尿病以及脂肪性肝脏疾病（非酒精性脂肪性肝病）等代谢功能障碍紧密相连。SH2B1基因精细调控着人体的食欲与能量消耗，肥胖的发生源自两大对立过程的失衡：过量饮食与能量消耗不足。
揭示肥胖基因影响机体大脑功能背后的分子机制图片来源：Advanced Science (2024). DOI:10.1002/advs.202400437
这项研究中，研究人员定位了SH2B1基因在大脑中的活动区域——下丘脑室旁核（PVH）。PVH作为大脑的中枢之一，主要负责血压与体液平衡的调控。进一步研究发现，表达SH2B1的神经元构成了一条神经环路，与脑干中的背侧中缝核（DRN）相互作用。DRN区域与能量平衡、体重控制及情绪驱动的行为息息相关。刺激这条特定的神经环路能有效抑制小鼠的饥饿感，反之，抑制PVH中SH2B1表达的神经元则会导致肥胖。
此外，研究还阐明了SH2B1如何通过加强BDNF/TrkB信号传导帮助维持体重稳定。BDNF/TrkB信号在发育期促进大脑成长，成年后则维护大脑健康。一旦该信号出现故障，就会出现肥胖及代谢性相关疾病。研究者Rui提出，有理论认为，与体重增加相关的炎症可能间接干扰这一信号通路，削弱了停止进食的生理信号。鉴于SH2B1在从昆虫至人类的广泛物种中高度保守，它如同“通用货币”，在细胞信号增强、瘦素与胰岛素分泌促进等方面发挥着核心作用，对食欲及新陈代谢的调控至关重要。
值得注意的是，目前尚未发现增强SH2B蛋白活性的副作用，这与某些流行药物如索马鲁肽（Ozempic）和Mounjaro（替西帕肽降糖版）激活GLP-1受体的方式有所不同。若能找到方法增强SH2B的活性，或将为肥胖及其相关疾病的治疗带来新的希望。
总而言之，本研究揭示了一个此前未被认知的PVH-SH2B1→DRN神经环路，其中SH2B1通过强化BDNF/TrkB信号传导，构筑起一道抵御肥胖的防线，为肥胖症的防治提供了崭新的理论依据与潜在靶点。
参考文献：
Yuan Li, Min-Hyun Kim, Lin Jiang, et al. SH2B1 Defends Against Energy Imbalance, Obesity, and Metabolic Disease via a Paraventricular Hypothalamus→Dorsal Raphe Nucleus Neurocircuit, Advanced Science (2024). DOI:10.1002/advs.202400437
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