首款TCR-T治疗实体瘤获批在即，下一代技术涌现（附下载）| 细胞和基因疗法年中盘点|基因_新浪财经

美国FDA曾在几年前预计，到2025年，每年将批准10-20款细胞和基因疗法。随着前沿科学技术的加速发展，这一浪潮势不可挡，2024年产业交出的答卷有望进一步靠近这一目标，而且在获批疗法数量增长的同时，技术创新同样亮眼。

浪潮汹涌而来

▲自2017年FDA批准首款基因疗法以来，全球范围内首次批准的细胞和基因疗法数量

数据来源为美国细胞和基因治疗学会（ASCGT）及全球监管机构公开信息。疗法类型包括基因（编辑）疗法、基因编辑免疫细胞疗法、非基因编辑免疫细胞疗法；不含溶瘤病毒、干细胞疗法。数据截至2024年6月29日。

2024上半年，全球范围内共3款细胞和基因疗法首次获批，获批速度保持近年来这一领域的积极趋势，其中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel）成为首款获批的TIL疗法，这也是T细胞疗法实现治疗实体瘤的突破。根据公开信息，下半年还有6款细胞和基因疗法有望获批，包括一款T细胞受体（TCR）-T细胞疗法，这也有望成为首款治疗实体瘤的经基因工程改造的免疫细胞疗法。

纵观大型药企的管线布局，近50款候选细胞和基因疗法已推进至不同的临床研发阶段。

▲全球20家大型药企的细胞疗法（左）和基因疗法（右）管线分布；扫描文中二维码可申请获取完整管线列表

注：数据来源为各药企公开信息，截至2024年6月。20家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma 2024年4月榜单。部分疗法已有适应症获批，但仍在推进更多适应症/地区的研究与监管申请：包括2款临床2期CAR-T疗法、2款临床3期CAR-T疗法，1款注册阶段CAR-T疗法；1款临床3期基因疗法。

在细胞疗法领域，尽管当前CAR-T疗法仍占据绝大多数，早期管线中已有新型细胞疗法崭露头角，阿斯利康正在开发3款TCR-T疗法用于治疗实体瘤，靶点涵盖KRAS G12D、TP53两大难以成药靶点以及新抗原这一热门免疫方向，武田正在开发一款γδ T细胞疗法，治疗急性髓系白血病。

从适应症来看，这些在研细胞疗法普遍（超过70%）拟用于治疗血液癌症，一部分正在攻克实体瘤（23%），此外，近期CAR-T疗法在免疫性疾病领域崭露头角，大型药企的布局也反映出对此看好，早期临床管线中也有两款疗法针对自身免疫性疾病进行开发。

基因疗法有望造福更广泛患者，应用领域正在从罕见病拓展至更多相对常见疾病。在眼科领域已有两款疗法迈入临床3期，包括强生开发治疗X连锁视网膜色素变性的AAV基因疗法botaretigene sparoparvovec（AAV-RPGR）、以及艾伯维开发治疗湿性年龄相关性黄斑变性的AAV基因疗法ABBV-RGX-314；在临床2期疗法中，礼来的两款候选基因疗法用于中枢神经系统（CNS）疾病，包括额颞叶痴呆、帕金森病，另一款针对OTOF基因的候选疗法开发用于听力损失；拜耳的AB-1002正在开发治疗充血性心力衰竭。

18家创新药新锐完成新一轮融资

融资趋势也反映了被产业所看好的尖端技术。2024上半年共11家聚焦细胞疗法的新锐获得共约5.3亿美元的早期投资。尽管融资事件数趋于平稳，但第一季度总融资额创下小高峰。获得更高额度融资的新锐普遍开发全新类型的细胞疗法，例如，Capstan Therapeutics公司完成1.75亿美元B轮融资，其核心技术可通过递送mRNA在体内直接生成CAR-T；Tr1X Bio公司完成7500万美元的A轮融资CAR-Treg细胞疗法，开发通用的同种异体调节性T（Treg）和CAR-Treg细胞疗法。

2024上半年7家聚焦基因疗法的新锐获得共约2.27亿美元的早期融资。其中，Moonwalk Biosciences公司由基因编辑领域先驱张锋教授联合创立，旨在通过靶向表观遗传组开发针对各种不同疾病的潜在治愈性疗法，于年初完成5700万美元A轮融资。此外，多家获得融资的新锐正在应用下一代编辑工具开发疗法，如基于设计重组酶、基于新型Cas核酸酶进行编辑。

2024下半年有望获批的细胞和基因疗法

Afamitresgene autoleucel：治疗滑膜肉瘤

Afamitresgene autoleucel是Adaptimmune Therapeutics公司开发的靶向MAGE-A4抗原的TCR-T细胞疗法。该疗法在其治疗滑膜肉瘤和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的2期研究中达到了主要疗效终点。目前，手术是滑膜肉瘤的首选治疗方法，有些病人会在手术前后接受放射治疗。如果获得批准，这款疗法将为该患者群体提供具有更高生活质量的替代治疗。美国FDA的PDUFA日期为2024年8月4日。如获批，这也有望成为首款治疗实体瘤的经基因工程改造的免疫细胞疗法。

Obecabtagene autoleucel：治疗B细胞急性淋巴细胞白血病

Obecabtagene autoleucel是一款靶向CD19抗原的自体CAR-T疗法，旨在克服当前CAR-T疗法在临床活性和安全性方面的局限性。它的独特之处在于，设计的嵌合抗原受体在与CD19结合后具有较快的解离速度（fast off-rate），从而能够尽量减少T细胞的过度激活，在降低毒副作用的同时，不易发生T细胞耗竭，提高CAR-T疗法的持久性。美国FDA的PDUFA日期为2024年11月16日；2024年4月欧洲药品管理局（EMA）也已接受其上市申请。

润达基奥仑赛注射液（拟定）：B细胞非霍奇金淋巴瘤

恒润达生的润达基奥仑赛注射液（拟定）是一款靶向CD19的CAR-T疗法，治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，已完成的临床前和临床研究表明这款疗法具有良好的安全性和疗效。其上市申请已于2023年12月获得受理，有望在2024年底或2025年获批。

RP-L102：治疗范可尼贫血（FA）

RP-L102是一种在研基因疗法，能够预防范可尼贫血相关骨髓衰竭（BMF），该疗法通过慢病毒（LV）载体对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造，以递送FANCA基因的功能性拷贝。RP-L102全球1/2期关键研究数据（截至2023年9月11日）显示，在超过12个月的随访中，12例接受RP-L102治疗的患者中，有8名患者的基因校正持续且逐渐增加，且与患者的表型校正和血液学稳定性相关。RP-L102展现了良好的耐受性，没有显著的安全信号。目前EMA已接受该疗法的上市申请，Rocket Pharmaceuticals计划在2024年向美国FDA提交生物制品许可申请（BLA）。

Prademagene zamikeracel：营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）

Prademagene zamikeracel（pz-cel）是一款自体、COL7A1基因校正表皮片，已获得FDA的优先审评资格。其关键3期VIITAL研究以及另一项1/2a期研究均显示，在大型和慢性伤口上单次应用pz-cel治疗可实现持续伤口愈合和疼痛减轻。2024年4月22日，Abeona Therapeutics公司发布信息表示其正在准备美国FDA要求的生产制造（CMC）信息，预计将在2024年第三季度重新提交BLA。

Marnetegragene autotemcel：治疗严重I型白优先审评细胞粘附缺陷（LAD-I）

Marnetegragene autotemcel是一款用以治疗LAD-I的在研基因疗法，通过LV对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造，以递送ITGB2基因的功能性拷贝。该基因编码β-2整合素成分CD18，这是一种促进白细胞粘附并使其从血管中渗出以抵抗感染的关键蛋白质。该疗法全球1/2期关键研究数据显示，在没有进行造血干细胞移植（HSCT）的情况下，所有9例患者在输注后至少18个月时观察到100%的生存率；所有在入组时年纪小于12个月的患者在没有进行HSCT的情况下，生存时间皆超过了24个月。该试验达到所有主要和次要终点，包含持续的遗传学与表型校正。美国FDA已于2023年10月接受其BLA并授予优先审评资格，目前Rocket Pharmaceuticals公司正在补充准备美国FDA要求的CMC信息。

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