转自：九洲药业
• STRIDE 2期试验中所有测试的临床相关剂量均达到PASI 75主要终点和关键次要终点；并在最高剂量下安全地实现最大程度的持续抑制
• 现有的开放标签延伸（OLE）研究数据表明，随着时间的推移PASI反应不断增加，最高剂量下PASI 75反应达到80~90%，并且持续良好的安全特性支持ESK-001具有同类最佳（BIC）的潜力
• 计划于2024年2月启动ESK-001的3期临床试验
Jiuzhou News
3月9日，临床阶段生物制药公司Alumis，公布了公司的酪氨酸激酶2（TYK2）高选择性变构抑制剂ESK-001治疗中重度斑块状银屑病患者2期临床的积极数据。
STRIDE试验招募了228名患者，他们被随机分配到5个ESK-001剂量组或安慰剂组。与安慰剂相比，ESK-001所有测试的临床相关剂量组均达到了第12周银屑病面积和严重程度评分改善75%（PASI 75）患者比例的主要终点，以及关键次要疗效终点。试验中观察到明显的剂量依赖性反应，以及最大药物效力，并在40 mg每日两次的最高剂量下实现对TYK2抑制。研究发现ESK-001在所有剂量水平下整体耐受性良好。
STRIDE 2期临床试验数据总结如下：
• 第12周与安慰剂相比，试验中所有测试的临床相关剂量均达到了PASI 75的主要终点与关键的次要疗效终点。
• 观察到明显的剂量依赖性反应，与靶标抑制水平的增加一致。
• ESK-001治疗反应随着时间的推移持续改善，在第24周及之后达到最大疗效，与银屑病治疗的PASI 75结果一致，无论机制如何。
• ESK-001治疗的耐受性良好，没有出现与治疗相关的严重不良事件。ESK-001和安慰剂之间与治疗相关的AE发生率相似，大多数治疗引起AE的严重程度为轻度或中度，没有证据表明有与JAK抑制相关AE。因AE导致的停药率较低（<3%），最常见的AE是头痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。
• 在ESK-001 40 mg每日两次剂量下，RNA测序数据显示血浆和皮肤活检中对靶标的抑制最大。
在开放标签扩展（OLE）研究中，评估了两种ESK-001剂量（40 mg每日一次和40 mg每日两次），16周治疗的初步数据显示，随着时间的推移，PASI终点反应显着增加，大多数患者在40mg每日两次剂量下达到PASI 75，并持续保持良好的安全性。以上数据支持计划于2024年下半年启动ESK-001治疗中重度斑块状银屑病的3期临床试验。
截至2023年12月8日正在进行的
OLE研究数据总结如下：
• 数据显示PASI终点反应显着增加，并且ESK-001在长达28周的治疗中仍然具有良好的耐受性。
• 第16周时，40 mg每日两次剂量时，大多数患者（90%的可评估患者，80%的使用无反应者插补）达到PASI 75。
关于ESK-001
Alumis的主要临床候选药物ESK-001，是一种高度选择性的潜在同类最佳的酪氨酸激酶2（TYK2） 变构抑制剂，可减少通过多种细胞因子受体，包括白细胞介素（IL）-12、IL-23受体和干扰素-a的信号传导。在Alumis开展的1期研究中，ESK-001在24小时的给药方案中表现出对药效学测定的最大抑制作用，迄今为止尚未观察到与Janus激酶相关的安全事件。ESK-001在研究中具有良好的耐受性，没有观察到严重的不良事件。
小结
目前唯一获批的TYK2抑制剂BMS的氘可来昔替尼（Sotyktu），在关键3期临床POETYK-PSO-1和POETYK PSO-2中，6 mg每日一次的剂量下，在第16周，分别有58.7% 和53.6% 患者达到了PASI 75缓解。
对比之下，40 mg每日两次（最大剂量）ESK-001在12周有64.1%的患者实现PASI 75缓解。在OLE研究中，第16周最大剂量ESK-001治疗更有80~90%患者实现PASI 75缓解。与武田的TAK-279在30mg 每日一次最大剂量下，第12周67.3%患者实现PASI 75缓解，亦有一战之力。
值得注意的是，ESK-001不仅疗效出众，同时具有良好的安全性，ESK-001临床剂量对比氘可来昔替尼与TAK-279高出多倍。
JAK家族蛋白介导体内多种细胞因子的信号传导，全面抑制JAK家族蛋白则会导致多种副作用。如第一代JAK抑制剂靶点的结合谱系较广，在临床应用过程中存在感染、淋巴细胞减少、血栓等较大的副作用隐患。而TYK2主要介导 IL-23、IL-12 和 I 型 IFN 炎性细胞因子驱动的信号通路，因此选择性TYK2抑制剂有效治疗自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的同时，降低了JAK1/2/3抑制剂相关不良事件的发生概率。
据不完全统计，全球范围内进入临床阶段的TYK2抑制剂超过13款，其中批准上市仅有氘可来昔替尼，目前只有武田与Nimbus共同开发的Zasocitinib进入III期临床，其余的处于1~2期临床。国内共有5款抑制剂进入临床阶段，布局的企业包括诺诚健华、百济神州、启元生物、祐森健恒等6家药企。
▲全球TYK2抑制剂研发进展临床上JAK抑制剂被广泛应用，但多年以来一直被安全性问题所困扰，目前上市的JAK抑制剂都带有不同类型的黑框警告。下一代选择性JAK抑制剂已然成为主流研发方向，对比JAK1/2/3 ，TYK2介导下游的信号通路更少，具有更低的安全性隐患，或将是JAK抑制剂药物开发的最佳策略。
▲部分已公开的TYK2抑制剂结构式免责申明
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