肿瘤微环境分析阐释二线Axi-cel与SOC治疗LBCL的疗效差异|肿瘤_新浪财经

全球多中心Ⅲ期随机对照试验ZUMA-7研究已证实，Axi-cel作为大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的二线治疗方案，其疗效显著优于既往二线标准治疗方案（SOC）[1][2]。

然而，仍有不少患者对嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法表现出原发性耐药（无应答）或继发性耐药（初始缓解后复发），因此需要进一步探索与治疗耐药性相关的潜在生物标志物。此外，肿瘤内免疫微环境特征对CAR-T治疗的疗效影响尚未完全明晰。

本研究主要分析了ZUMA-7研究中LBCL患者治疗前的肿瘤生物标志物特征，以发现可预测Axi-cel或SOC疗效的肿瘤特异性特征[3]。

Locke FL, et al. Impact of tumor microenvironment on efficacy of anti-CD19 CAR T cell therapy or chemotherapy and transplant in large B cell lymphoma. Nat Med. Published online January 17, 2024. doi:10.1038/s41591-023-02754-1.

肿瘤B细胞基因表达特征（GES）和CD19表达水平均与Axi-cel组的EFS显著正相关，但与SOC组无关。

高SPD和高LDH水平均影响SOC组的疗效结局，与Axi-cel组的疗效无显著相关性。

研究方法

本研究基于两项临床试验（ZUMA-7研究与ZUMA-1研究的队列1与2）的安全性分析集中的可评估样本进行分析。研究使用一致的协变量，以保证各亚组分析之间的整体一致性。

通过Medidata Rave从全球77个研究中心收集ZUMA-7研究的临床数据。2018年1月25日至2019年10月4日期间，共有359例患者随机分配入组。每项分析中包含的样本量因数据可用性而异，每个图表中均注释了具体的样本量。ZUMA-7研究主要终点为无事件生存期（EFS），关键次要终点是缓解率和总生存期（OS）等。

从肿瘤活检中收集基因表达数据，并进行B细胞基因表达特征（GES）分析，采用 NanoString PanCancer IO360 Panel评估预定义的GES。采用免疫组化（IHC）方法评估CD19蛋白水平。根据Cheson 2007标准[4]，采用≤6个病灶的直径乘积总和（SPD）评估肿瘤负荷。对探索性终点的生物标志物进行了分析，以确定它们之间以及它们与疗效终点之间的关联。

研究结果

B细胞GES与EFS和Axi-cel输注后缓解持续时间相关

对治疗前肿瘤活检样本进行探索性预先指定的基因表达分析，以确定与LBCL结局相关的标志物。预先指定的B细胞GES包括BLK、CD19、MS4A1、TNFRSF17、FCRL2、FAM30A、PNOC、SPIB和TCL1A基因。结果显示，在接受Axi-cel二线治疗的患者中，B细胞特征（IO360）与Axi-cel组的EFS显著改善（p=0.00024）相关，与SOC组（p=0.9374）不相关（图1）。无论B细胞GES如何，Axi-cel组的EFS改善程度均优于SOC组。

图1 基于B细胞GES与和治疗方案（Axi-cel vs SOC）进行EFS的分层分析

在持续缓解的患者中，CD19、MS4A1和TNFRSF17的表达水平在Axi-cel组中显著升高（分别为p=0.0182、p=0.0098和p=0.0040）。而SOC组中这些基因表达水平无显著变化。

基质与免疫抑制指数（SII）和B细胞谱系与增殖指数（BPI）与Axi-cel组的EFS相关

BPI和SII分别与Axi-cel组中的EFS（BPI：p =0.0009，SII：p=0.0114）和DOR（BPI：p=0.1522，SII：p=0.0271）呈正相关和负相关（图2a,b），且均与≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或神经事件（NE）相关。与此同时，BPI和SII均与SOC组不相关。

图2 基于BPI(a)、SII(b)和治疗方案（Axi-cel vs SOC）进行EFS的分层分析

CD19的表达水平对疗效有不同的影响

恶性肿瘤B细胞上的CD19蛋白表达、CD19基因表达与B细胞GES相关，且与Axi-cel组的EFS显著改善相关（图3a,b）。在Axi-cel组中，与CD19蛋白和基因低表达的患者相比，高表达的患者EFS改善程度更大。无论CD19蛋白和基因表达水平如何，Axi-cel组的疗效始终优于SOC。此外，CD19的表达水平均与≥3级CRS或NE无关。

图3 基于CD19基因表达(a)、蛋白表达(b)和治疗方案（Axi-cel vs SOC）进行EFS的分层分析

高肿瘤负荷与高乳酸脱氢酶（LDH）水平影响SOC预后

Axi-cel组的EFS与SPD（HR=0.92，p =0.68）或LDH（HR=1.1，p=0.61）水平无显著关联，即无论SPD和LDH高低，其EFS均有所改善；与此同时，SOC组的EFS均受到了高SPD（HR=1.51，p=0.02）与高水平LDH的影响（HR=1.56，p=0.01），其预后更差（图4a,b）。

图4 基于SPD(a)与、LDH(b)和治疗方案（Axi-cel vs SOC）进行EFS的分层分析

进一步评估Axi-cel是否可以克服二线治疗中的高肿瘤负荷或高LDH水平，发现：即使阈值增加，SPD或LDH水平仍然与Axi-cel组的EFS无关。此外，逻辑回归分析显示，SPD与Axi-cel治疗后的缓解无强关联。

研究结论

在二线治疗中，恶性肿瘤细胞的特征和肿瘤微环境组成的不同对Axi-cel或SOC的疗效有不同的影响（图5），研究揭示了Axi-cel和SOC应答性背后的驱动机制不同。代表免疫环境的肿瘤B细胞GES和SII（一个富含基质和免疫抑制特征的簇）、以及CD19表达水平均与Axi-cel组的疗效显著相关，而SPD、LDH水平对SOC组疗效的影响却大于Axi-cel组。

图5 二线治疗中，与Axi-cel和SOC疗效结局相关的生物标志物总结

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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.2-23 valid until 2026.2

供稿与审核：复星凯特临床开发与医学部

参考文献：

[1]. Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022; 386(7):640-654.

[2]. Westin JR, et al. N Eng J Med. 2023; 389:148-157.

[3]. Locke FL, et al. Nat Med. 2024. Published online.

[4]. Cheson, BD, et al. J Clin Oncol. 2007; 25, 579–586.

关于复星凯特

复星凯特生物科技有限公司为复星医药与美国Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）的合营企业，深耕肿瘤免疫细胞治疗领域，于2021年6月获批上市国内首个CAR-T细胞治疗产品—奕凯达®（阿基仑赛注射液），目前产品已惠及超600位复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者。未来，复星凯特将积极扩展更多适应症、发展新靶点新技术并加速实体瘤领域研发进程，引领中国细胞治疗产业发展。