转自：药时代
2023年见证了CDER的55款新分子实体NME和新生物制品，其中包含多款实现划时代意义的新药问世。在关注这些新药为医疗领域带来突破的同时，我们也不能忘记那些功败垂成的NDA和BLA申请。一将功成万骨枯，失败的项目也可以为后来者提供很多新药研发过程中的经验教训。
通常来说，FDA拒绝批准一款药物的NDA或BLA申请时，可能涉及多种理由。这些理由通常可归类为以下几类：
• 临床效果不足：FDA可能认为药物在临床试验中未能展现出足够的疗效，或者数据不支持其对特定疾病或患者群体的治疗效果。
• 安全性问题： 如果药物在临床试验中表现出严重的不良事件、毒性或其他安全问题，FDA可能会担忧患者的安全，并因此拒绝批准。
• 制造质量问题： 如果药物的制造过程存在问题，可能会影响药品的一致性、稳定性和纯度，这可能导致FDA的拒绝。质量问题可能涉及到生产工艺、控制、规格等方面。
• 临床试验设计问题：包括试验设计缺陷、患者招募问题（例如招募不足、不符合标准的患者被纳入试验）、临床终点选择不恰当、试验过程管理问题和数据分析问题等。
• 缺乏足够的数据或证据：FDA要求提交全面的、充分的临床试验数据和其他支持药物安全性和有效性的证据。如果数据不足或者证据不够强有力，FDA可能会拒绝批准。
• 不符合法规要求： 如果申请不符合FDA的法规和规定，包括提交的文件不完整、不准确或者不符合法规标准，FDA可能会拒绝申请。
• 其他法律、伦理或法规问题： 如果在药物开发和申请过程中存在违反法律、伦理或法规的问题，FDA也可能以这些问题为由拒绝批准。
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Donanemab的临床研究规模问题（临床试验设计问题）
FDA在2023年初就礼来对其阿尔茨海默病资产Donanemab的加速审批给出了完整回复函，对申请表示了拒绝。主要原因在于礼来提交的材料中，提供的至少12月药物暴露数据的患者数量有限。
在对加速批准申请的完整回复函中，FDA 特别要求礼来提供至少 100 名接受至少 12 个月Donanemab单抗持续治疗的患者的数据。虽然该TRAILBLAZER-ALZ试验最初纳入了超过 100 名接受Donanemab治疗的患者，但由于某些受试者斑块减少的速度很快，许多患者早在治疗 6 个月就能够停止用药，导致接受 12 个月Donanemab治疗的患者不足 100 名。
在收到了FDA的完整回复函之后，礼来的3期TRAILBLAZER-ALZ 2试验在已于2023年5月读数，显示了良好的结果，2024年获批的希望极大。
案例分析：Donanemab没有在2023年获批，这个案例警示了我们在临床设计中容易忽略的一些细节。
• 样本量计算的重要性：在临床试验设计阶段，对样本量进行充分的计算和规划是关键的。样本量计算应该基于合理的假设，包括预期的效应大小、方差、临床显著性水平等。如果样本量计算不足，可能会导致试验无法检测到真实的效果。
• 提前退出的影响：在试验过程中，受试者提前退出可能会对最终的样本量产生影响。试验设计中需要考虑到可能的提前退出（包括Donanemab这样因为数据过好而导致的受试者提前退出），并根据先前的样本量计算进行适当的调整。在这种情况下，可能需要采取措施，例如适当调整招募目标或实施一些手段来防止过早退出。
• 数据监测和管理的重要性：对试验数据的监测和管理应该是一个密切关注的过程。如果受试者的提前退出对试验结果产生了不利影响，需要能够及时识别并采取措施进行调整。这凸显了数据监测委员会（Data Monitoring Committee）和试验数据管理计划的重要性。
• 结果和解释的透明性：在向FDA提交申请时，对于提前退出和样本量不足的情况，应该提供透明的解释和合理的讨论。在试验报告中诚实地讨论试验中的挑战和限制，并提供可能的解决方案。
总体而言，这个案例强调了临床试验计划和执行中细致的规划和管理的重要性，以确保试验能够提供可靠和有力的证据。任何试验中的不良情况都应该及时识别，并采取适当的措施来纠正或调整。
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Omecamtiv mecarbil的风险收益比问题
FDA 3月份拒绝批准Cytokinetics的心肌肌球蛋白激活剂omecamtiv mecarbil（图1），这是一款针对心力衰竭患者的小分子药物。
图1. Omecamtiv mecarbil化学结构。FDA的这个决定遵循了心血管和肾脏药物咨询委员会的建议。2022年12 月该委员会以 8-3 的投票结果认为，omecamtiv mecarbil 治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的益处并不超过其风险。Omecamtiv mecarbil 的NDA申请主要取决于他们的一项III 期 GALACTIC-Hfopens研究。该试验表明，在中位 21.8 个月的时间里，它适度降低了心血管死亡、住院或其他心力衰竭紧急治疗的综合发生率（37.0%，安慰剂组为 39.1%，HR 0.92，95% CI 0.86-0.99）。没有证据表明服用药物的受试者的生存期更长或生活质量得到改善。此外，患有心房颤动或心房扑动的亚组心血管死亡人数过多。
尽管不少人希望这款药物能够获得批准，因为它可以满足晚期心力衰竭患者未满足的需求，这些患者往往对市场上的现有疗法不耐受，但FDA最终出于风险考虑拒绝了omecamtiv mecarbil。FDA要求Cytokinetics进行另一项临床试验，以更好地评估omecamtiv mecarbil的有效性。但看上去Cytokinetics似乎并不打算继续，他们将注意力转移到另一项资产aficamten上，这是其下一代心肌肌球蛋白抑制剂。
案例分析：
权衡风险和益处：FDA对于药物的批准决策通常是在仔细权衡风险和益处之后做出的。即使一个药物在某些方面显示出一定的疗效，如果其风险或不确定性较大，FDA可能会拒绝批准。
临床试验结果的解读：尽管GALACTIC-HF研究显示omecamtiv mecarbil在减少心血管死亡、住院或其他心力衰竭紧急治疗的综合发生率上有一定效果，但FDA还要求进一步的临床试验，可能是因为对于患者的生存期和生活质量的影响并不明确。
亚组分析的重要性：该案例中提到在患有心房颤动或心房扑动的亚组中心血管死亡人数较多。亚组分析可能揭示了特定患者群体中的不同风险和效果，这对于制定治疗决策和解释研究结果至关重要。
后续发展的不确定性：虽然FDA要求进行进一步的临床试验以评估药物的有效性，但在这个案例中，公司似乎更倾向于将注意力转移到另一项资产上。这突显了制药公司在面临挑战时可能会选择重新评估产品组合和优先级。
患者需求和市场空缺：虽然许多人期望这种药物能够满足晚期心力衰竭患者的需求，但FDA决策也反映了对患者安全的高度关切。这凸显了在开发新药时，需要平衡创新和患者安全的考虑。
这个案例提醒我们在药物开发过程中，临床试验设计、结果解释、风险评估以及对特定患者群体的关注都是关键因素。FDA的决策反映了对患者安全和药物效果的综合评估，以确保新药的获批符合科学和道德标准。
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Troriluzole知其不可而为之：3期实验失败仍然递交申请
Biohaven 的脑部疾病药物troriluzole（图2）的申请根本就没有得到FDA的受理，FDA拒绝对这款药物进行审查，理由很简单，troriluzole在此前的脊髓小脑性共济失调（SCA）的 3 期试验中失败。尽管该适应症面临着无药可医的困境，但FDA并没有选择法外开恩。
图2. Troriluzole化学结构。Troriluzole在 2022 年 5 月的 3 期研究结果显示，试验参与者在近一年的随访期内出乎意料地没有出现疾病改善的情况。尽管有分析师预测，如果Biohaven 能够按照计划为他们的产品寻找到一个合适的亚群体，troriluzole仍然可以找到一个利基市场。正是抱着这种心态，Biohaven 在2023年6月，在3期试验失败的情况仍然“知其不可而为之”地向 FDA 提交了troriluzole的审批。Biohaven表示，该新药申请专门针对基因型 SCA3 的患者，因为这个亚群已表现出“一致的治疗益处” ，该群体代表了最常见的 SCA 形式，占失败的 3 期试验人群的 41%。但这个夹缝中求生的愿望最终在FDA的拒绝审查面前会灰飞烟灭。
案例分析：
这个案例为我们提供了一些关于新药研发和审批过程中的启示：
临床试验结果的重要性：临床试验的结果对新药的审批至关重要，罕见病、超罕见病和极大的疗法未满足度都不是免死金牌。即使某种疾病面临着无药可医的困境，如果临床试验结果无法证明药物的有效性和安全性，FDA仍然可能拒绝审查申请（虽然不排除极个别的案例）。
寻找适当的亚群体：针对特定亚群体的治疗可能是一种成功的策略。在这个案例中，Biohaven试图专门针对基因型 SCA3 的患者，因为这个亚群体显示出一致的治疗益处。然而，即使选择了特定的亚群体，仍然需要充分的临床数据来支持药物的有效性。
审慎的决策：在面临临床试验失败的情况下，公司需要审慎考虑是否继续推进审批。在这个案例中，Biohaven决定尽管临床试验失败，仍然向FDA提交了审批申请。这表明公司可能对产品的潜在利益持有乐观态度，但最终结果显示FDA并不认同这一观点。
提前沟通和合作：在临床试验设计和结果分析阶段，与监管机构保持沟通和合作是至关重要的。提前与FDA沟通可能有助于更好地理解审批要求和避免不必要的冲突。
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Concizumab临床不良事件余波
诺和诺德的预防性治疗 A 型和 B 型血友病的单抗药物concizumab的BLA申请在2023年4月遭到了FDA的拒绝。
2020 年 3 月，在三名患者出现非致命性血栓事件后，诺和诺德不得不暂停三项 concizumab 试验。Novo 当时表示，在与FDA合作寻找该药物的给药新途径后，他们恢复了 concizumab 的 III 期研究。
尽管试验恢复并收获了不错的数据，但concizumab的申请仍然在2023年4月24日遭到了FDA的拒绝。在FDA的完整回复函中，他们要求诺和诺德提供与患者监测和剂量监控的更多信息，这显然还是受到了2022年的临床不良事件所累。
Concizumab已于2023年受到了加拿大卫生部的批准。与竞争对手罗氏的Hemlibra相比，concizumab的最大优势在于可以被B 型血友病患者使用。它的explorer7 研究显示，治疗后的自发性出血和创伤性出血减少了 86%。
案例分析：
安全性至关重要：临床试验中出现的非致命性血栓事件使得诺和诺德不得不暂停 concizumab 的试验。这突显了在新药研发中，安全性是一个至关重要的方面。监测和报告任何不良事件对于评估药物的风险-收益比至关重要。
有效沟通和合作：与监管机构的有效沟通和合作非常关键。在试验暂停后，诺和诺德与FDA合作寻找新的给药途径，并恢复了 concizumab 的 III 期研究。然而，即使试验恢复并取得了不错的数据，FDA最终仍然拒绝了BLA申请。这表明在整个研发过程中，及时的沟通和合作是非常重要的，以确保监管机构对药物的理解和接受程度。
细致的审查和信息要求：FDA拒绝 concizumab 的申请，并要求提供更多关于患者监测和剂量监控的信息。这强调了监管机构对于药物的审查非常细致，并要求充分的信息来确保患者的安全性。在整个申请过程中，公司需要提供充足的数据和信息，以支持药物的安全性和有效性。
全球审批的差异：尽管FDA拒绝了 concizumab 的申请，但该药物已经获得了加拿大卫生部的批准。这突显了不同国家/地区监管机构之间审批标准和决策的差异。公司需要在不同市场的法规要求和审批过程中保持敏感，并积极配合各地监管机构的要求。
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主要终点达到仍然遭拒
默沙东的成人难治性慢性咳嗽 (RCC) 或不明原因慢性咳嗽 (UCC) 疗法gefapixant（图3）的被拒，是一件值得人们关注的事件。它的主要启示在于，即便显著性结果达到了临床终点的疗法，也有可能无法获得监管部门的批准。
图3. Gefapixant化学结构。FDA对gefapixant的完整回复函表明了他们对于缺乏实质性证据证明该药物有效的担忧。在FDA发出CRL之前，FDA的专家委员会在一个月之前的咨询会议上就对gefapixant做出了12比1的投票，反对这款药物的有效性。这是 FDA 第二次拒绝 Gefapixant。2022 年 1 月，FDA 就已经向默沙东发出 CRL，要求对方提供更多功效数据。
Gefapixant 于 2022 年在日本获批用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽的成人患者，其商品名为 Lyfnua。该药物于 2023 年 9 月获得欧洲药品管理局批准用于相同适应症。目前FDA尚未任何治疗慢性咳嗽（定义为持续超过 8 周的咳嗽）的疗法。
Gefapixant的 P027 COUGH-1 研究中，与安慰剂相比，45 mg Gefapixant可将 24 小时咳嗽频率降低 18.5% (p-value = 0.041)。在第二项名为 P030 COUGH-2 的研究中，与安慰剂相比，45 mg该药物使 24 小时咳嗽频率降低了 14.64% (p=0.031)。支持Gefapixant有效的主要依据来自于p-value，他们均小于预设定的significane level（α，显著性水平） 5%，因此在统计学角度来看，应该支持药物的显著性。
对于gefapixant的临床数据，尽管P030给出了具有统计学显著性的p-value，但FDA质疑它的疗效。这是抛开了统计学显著性而关注临床疗效的做法。正如FDA在其评估报告中指出的那样：“统计显著性本身并不表明检测到的效果是否对应于有临床意义的治疗效果。因此，FDA专家委员会面临的问题不是具有统计学意义，而是这些微小的治疗效果是否具有临床意义。
从概念上讲，如果结果可靠，减少慢性咳嗽患者的咳嗽频率可被认作一个重要的治疗益处。然而，在gefapixant项目中，由于基线咳嗽频率存在很大的变异性、存在高安慰剂反应、相对于安慰剂，治疗反应幅度较小，因此很难评估咳嗽频率减少的临床相关性 。有限支持证据的解释存在不确定性，这也表明治疗效果较小。”
案例分析：
关注临床意义：即使疗法在统计学上达到显著性，也需要关注临床上的实际意义。在这个案例中，FDA强调了统计显著性本身并不表明治疗效果具有临床意义。公司需要在研究设计和结果解释中注重临床意义，以确保审查机构对药物效果的理解。
对安慰剂效应和基线变异的考虑：在gefapixant项目中，FDA对基线咳嗽频率的变异性、安慰剂反应的高水平以及治疗效应幅度较小提出了质疑。这强调了对研究设计和结果解释中可能存在的各种因素的认真考虑。
谨慎处理临床试验结果：即使在临床试验中取得了显著性结果，仍然需要谨慎处理数据并对结果进行全面的解释。在gefapixant案例中，FDA对治疗效果的大小、临床相关性以及统计学上的显著性提出了质疑，这表明公司需要在数据解释上更为慎重。
这个案例强调了在新药开发过程中，除了满足统计学标准之外，还需要注重临床意义、数据的全面性以及对各种因素的谨慎考虑。公司在整个研发和审批过程中需要保持透明度、专业性，并及时与监管机构进行沟通和合作。
参考文献：
1.Waldron, J. Further blow for Biohaven as FDA refuses to consider failed rare disease drug for approval. FierceBiotech. 27. 07. 2023.
2,.U.S. Food and Drug Administration Issues Complete Response Letter for Accelerated Approval of Donanemab. Eli Lilly Press Release. 19. 01.2023.
3.Lou, N. et al. Omecamtiv Mecarbil for Heart Failure Turned Down by FDA — End of the road for cardiac myosin activator. Medpage Today. 01. 03. 2023.
4.Waldron, J. Novo Nordisk's Hemlibra rival faces another approval setback as FDA raises dosing, manufacturing questions. FierceBiotech. 04. 05. 2023.
5.Barrie, R. FDA rejects MSD’s gefapixant for chronic cough. Pharmaceutical Technology. 21. 12. 2023.
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