三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2均呈阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌的15-20%。三阴性乳腺癌侵袭性强、复发率高、生存预后不良，是临床治疗的难题。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟将TNBC进一步分类为腔面雄激素受体型(LAR)、免疫调节型(IM)、基底样免疫抑制型(BLIS)和间质样型(MES)，为TNBC的精准治疗奠定了基础。IM亚型患者对免疫治疗应答良好。在BLIS亚型中，同源重组缺陷(Homologous recombination deficiency, HRD)评分高的患者对铂类药物或PARP抑制剂敏感，但HRD评分低的患者无法从上述疗法中获益。
肿瘤代谢重编程对于DNA损伤修复具有重要影响，特定代谢物或者代谢酶能够调控同源重组修复。例如2-羟基戊二酸(2-Hydroxyglutarate, 2-HG)在异柠檬酸脱氢酶1和2突变肿瘤中富集并且抑制同源重组修复，导致该类肿瘤对PARP抑制剂敏感。然而，TNBC中代谢物调控同源重组修复的具体机制尚未明确。研究团队针对临床难题，从代谢物层面挖掘有效靶点，尝试为低HRD评分人群提供新的治疗思路。
2024年1月3日 ，复旦大学附属肿瘤医院江一舟/邵志敏/狄根红合作团队，于期刊Science Translational Medicine发表题为“Guanosine diphosphate-mannose suppresses homologous recombination repair and potentiates antitumor immunity in triple-negative breast cancer”的研究论文。
该研究揭示了代谢物鸟苷二磷酸甘露糖(Guanosine diphosphate-mannose, GDP-M)通过干扰乳腺癌易感基因2(BRCA2)与泛素特异性肽酶21(USP21)的蛋白相互作用诱导BRCA2降解从而抑制同源重组修复，导致胞质双链DNA的增加和cGAS-STING通路激活，促进CD8+T细胞浸润，增强PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂的治疗疗效。该论文被Science Translational Medicine期刊选为封面论文。
封面图显示了乳腺癌细胞经过鸟苷二磷酸甘露糖(GDP-M)处理后的共聚焦图像，绿色突出了胞质双链DNA(dsDNA)，红色突出了线粒体，蓝色突出了细胞核
研究团队首先利用前期建立的三阴性乳腺癌多组学队列，筛选出与同源重组修复评分密切相关的代谢物GDP-M。通过DNA双链断裂损伤标志物γH2AX检测和同源重组修复报告系统等实验，从多角度鉴定GDP-M通过抑制同源重组修复诱导DNA损伤。
在机制上，GDP-M上游的关键酶GDP-甘露糖-焦磷酸化酶A(GMPPA)是导致肿瘤细胞中GDP-M积累的关键上游酶。进一步，该研究发现GDP-M能够通过干扰BRCA2与USP21蛋白-蛋白相互作用继而促进BRCA2经泛素-蛋白酶体途径降解，从而诱导HRD。此外，GDP-M诱导的HRD能够上调胞质双链DNA并激活STING通路，进而激活抗肿瘤免疫。
在转化方面，研究团队通过体外乳腺癌细胞系、患者来源类器官模型及体内小鼠异种移植瘤等多种模型证实补充GDP-M能够增敏铂类药物及PARP抑制剂。同时体内实验还验证了补充GDP-M能够增强抗PD-1疗法的疗效，该研究为低HRD评分TNBC提供了新的干预策略。
图1. GDP-M通过干扰BRCA2-USP21相互作用促进BRCA2降解进而诱导同源重组修复缺陷(HRD)，上调胞质双链DNA(dsDNA)激活STING通路，从而增强肿瘤对PARP抑制剂对免疫检查点抑制剂(ICI)的敏感性
综上所述，该研究创新性揭示了代谢物GDP-M具有诱导HRD的功能，并提出了一种联合使用GDP-M、PARP抑制剂和抗PD-1免疫疗法治疗HRD低评分的TNBC患者的潜在治疗策略。该研究在代谢层面进一步丰富了TNBC“复旦分型”的内涵。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科江一舟研究员、邵志敏教授和狄根红教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院博士研究生丁佳涵、肖毅博士、杨帆博士和博士研究生宋效清为该论文共同第一作者。上海市第一人民医院王义平研究员为该工作提供了重要帮助。
注：文中插图源于 Science Translational Medicine
原文链接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adg7740
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