转自：一度医药
近期，礼来发布2023年第二季度财报，第二季度的收入增长了 28%，主要得益于 Mounjaro、Verzenio、Jardiance 和 Taltz 的销量驱动增长，受此消息影响，礼来股价大涨约15%，市值突破5000亿美元，成为纯药企市值第一的大药企。
礼来主要一直聚焦于糖尿病和肥胖、免疫学、肿瘤学和神经科学四大重磅领域。糖尿病和肥胖领域是其第一大收入来源，抗肿瘤药物是其收入来源的第2大版块，根据2023年第一季度和第二季度财报，礼来的抗肿瘤药物主要收入来源于阿贝西利（Verzenio），其第一季度销售额为7.51亿美元，第二季度销售额为9.27亿美元，雷莫芦单抗（Cyramza），其第一季度销售额2.37亿美元，第二季度销售额为2.6亿美元，信迪利单抗（Sintilimab），其第一季度销售额0.61亿美元以及塞尔帕替尼（Retevmo），其第一季度销售额0.51亿美元，第二季度销售额为0.65亿美元，其中雷莫芦单抗和信迪利单抗是单抗药物，阿贝西利和塞尔帕替尼是小分子药物。
礼来在小分子肿瘤领域布局了多个靶点，如CDK4/6、BTK、RET、EGFR、KRAS和PI3K等。不仅有靶向CDK4/6的阿贝西利（Abemaciclib）、靶向BTK的吡托布鲁替尼（pirtobrutinib）和靶向RET的塞尔帕替尼（Retevmo）的商业化产品，也有中期管线口服选择性雌激素受体降解剂（SERD） Imlunestrant以及 KRAS G12C 抑制剂LY3537982，还在PI3Ka、FGFR3 等肿瘤领域热门靶点布局了早期管线。
CDK4/6抑制剂阿贝西利
细胞周期蛋白依赖性激酶4（Cyclin-dependent kinase 4, CDK4）和CDK6通过与细胞周期蛋白D（CyclinD）结合，可磷酸化视网膜细胞瘤基因（Rb），从而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期，是细胞过渡到S期的关键介质，对许多类型的癌症的起始、生长和生存都很重要。
CDK4/6作用机制
目前国内上市的CDK4/6抑制剂有5种，包括哌柏西利，阿贝西利，瑞博西尼，曲拉西利和达尔西利，除了恒瑞的达尔西利没有在美国上市之外，其它四种都在美国上市。
获批上市的CDK4/6抑制剂
辉瑞的哌柏西利由于上市时间早，销售额一骑绝尘，但是最近销售额呈下滑趋势。一方面因为其它CDK4/6抑制剂的竞争，尤其是瑞博西尼和阿贝西利，另一方面由于专利到期，仿制药上市竞争导致的。
阿贝西利是由礼来研发的CDK4/6抑制剂，2017年9月被FDA批准上市，作为单一疗法治疗接受内分泌治疗后恶化以及化疗前的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期转移性乳腺癌成年患者或者与氟维司群（fulvestrant）联用治疗接受内分泌治疗后出现恶化的HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌女性患者。
2020年12月30日在国内获批上市，商品名唯择（Verzenio），是继哌柏西利之后国内第二款获批的CDK4/6抑制剂。
2021年，FDA批准阿贝西利与内分泌治疗（ET）联合用于HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌患者的辅助治疗，使阿贝西利成为了首个获FDA批准用于乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂。
今年3月3日，FDA进一步扩大了阿贝西利辅助治疗的范围，适应症跟之前一样，但是取消了患者的Ki-67评分要求。在临床上，阿贝西利对哌柏西利耐药后的患者仍能发挥疗效，且在早期乳腺癌辅助治疗方面拔得头筹，目前，阿贝西利仍然是唯一一个获批用于辅助治疗的CDK4/6抑制剂。
这次扩大批准范围使阿贝西利惠及更多患有HR+/HER2-的高风险早期乳腺癌女性和男性患者。
作为全球 CDK4/6 抑制剂三巨头之一的阿贝西利自上市以来销售额逐年增长，2022年全球销售额首次突破20亿美元，高达24.83亿美元，同比大涨 83.98%，与哌帕西利的距离进一步缩小，2023年第一季度大卖7.51亿美元，第二季度销售额高达9.27亿美元，2023年上半年销售额达到16.78亿美元，同比去年增长59%，放量迅速。
阿贝西利销售额
作为礼来小分子抗肿瘤药物主要收入来源，阿贝西利自然受到礼来的高度重视，在ClinicalTrials.gov登记的临床试验接近200项，主要探索阿贝西利单药或与其它药物联用在不同类型肿瘤如乳腺癌、前列腺癌等中的应用，图4列出其中8项正在进行的临床试验。
部分阿贝西利临床在研的试验
第三代非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）属于酪氨酸蛋白激酶的Tec激酶家族，BTK包含五个主要序列组分，包括N端pleckstrin同源结构域（PH），Tec同源性结构域（TH）、Src同源性3结构域（SH3）、Src同源性2结构域（SH2）和C末端酪氨酸激酶结构域（TK）（也称为Src同源性1（SH1））。
BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中至关重要的终末激酶，并且在调节B谱系细胞的存活、增殖、活化和分化中起关键作用。它通过调节参与多个细胞信号通路，包括B细胞受体和FcR信号级联。BTK被大量表达并在B细胞血液恶性肿瘤以及几种自身免疫性疾病的发病机制中持续活跃。因此，BTK被认为是治疗B系淋巴瘤、白血病和一些自身免疫性疾病的有吸引力的靶点。
BTK结构和信号通路
目前全球有6款BTK抑制剂获批上市，包括伊布替尼（Ibrutinib）、阿可替尼（acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）、tirabrutinib、奥布替尼（Orelabrutinib ）和吡托布鲁替尼（pirtobrutinib），其中伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼和奥布替尼4款药物在国内获批上市。这些抑制剂可以分为1-3代，其中第一代和第二代都是不可逆抑制剂，第三代是可逆抑制剂。
获批的BTK抑制剂
目前在这三代抑制剂中伊布替尼的销售额最高，但是随着二三代抑制剂的竞争以及专利快要到期等问题去年销售额首次出现下滑。
然而，第一代和第二代共价BTK抑制剂（cBTKi）有选择性差、脱靶副作用、口服欠佳以及与C481突变而导致耐药等问题，进而礼来开发了首个获批的第三代非共价抑制剂pirtobrutinib。
Pirtobrutinib是非共价结合BTK抑制剂，因此，pirtobrutinib在基于BTK和BTK C481取代突变体的细胞测定中具有相似酶效力活性。在差示扫描荧光法（DSF）研究中，与pirtobrutinib结合的BTK表现出比cBTKi结合的BTK更高的熔解温度。通过比较pirtobrutinib与BTK的晶体结构与伊布替尼与BTK的晶体结构可以发现pirtobrutinib是很明显的非共价抑制剂，阻止了活化环中的Y551磷酸化，可以将BTK稳定在封闭的，无活性的构象中。
Pirtobrutinib于2023年1月被FDA批准上市，商品名Jaypirca™，用于治疗既往接受过包含BTK抑制剂在内的至少二线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。
此次加速批准是基于一项 BRUIN I/II期临床试验数据：既往接受过共价 BTK 抑制剂治疗的复发或难治性 MCL 患者的总体缓解率（ORR）达到 50%，其中 13% 的患者达到完全缓解。
BRUIN I/II期临床试验结果
近期，新英格兰医学期刊上报道了pirtobrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病 （CLL）的1/2期临床数据：对于接受过共价BTK抑制剂治疗的患者，pirtobrutinib治疗的ORR为73.3%，中位无进展生存期为19.6个月，对于接受过共价BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂治疗的患者，ORR为70%，表明pirtobrutinib对Bcl-2、BTK耐药后仍有效。最常见的不良反应事件包括感染（71.0%）、出血（42.6%）和中性粒细胞减少（32.5%）。
Pirtobrutinib正在针对多种B细胞恶性肿瘤的开展临床研究，包括pirtobrutinib与伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的头对头试验（BRUIN-CLL-314）。
部分pirtobrutinib的临床试验
口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）
Imlunestrant
雌激素受体阳性（ER+）/HER2-乳腺癌患者的主要治疗方案是内分泌治疗（ET），ER+/HER2-早期患者接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等一线治疗后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。
SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合，招募E3连接酶，诱导它们被蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。
氟维司群由阿斯利康研发的首款获批上市的SERD，于2002年4月25日获FDA批准上市，单药或者与palbociclib联合，用于在进行抗雌激素治疗（如他莫昔芬）后，且激素受体包括雌激素（ER）或孕激素受体（PR）阳性的转移性绝经女性乳腺癌患者。
但是氟维司群是以肌肉注射给药，FDA于2023年1月27日批准了首款口服SERD药物Elacestrant（Orserdu），用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。
Imlunestrant 是由礼来研发的一款口服SERD药物（图10），2021 年 7 月 22 日，礼来开展Imlunestrant联合阿贝西利治疗ER+/HER-晚期乳腺癌的III期临床试验EMBER-3研究，2022年3 月 25 日，Imlunestrant在国内首次申报临床。
Imlunestrant分子结构
目前Imlunestrant在clinicalTrials.gov登记的临床试验主要如图11所示，探索Imlunestrant单药或与其它药物联用在乳腺癌或其它实体瘤患者中的应用。
Imlunestrant的临床开展试验
PI3Kα H1047R变构抑制剂LOXO-783
PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶，是一种胞内脂质磷酸激酶，可根据其结构和底物特异性分为三个主要类别（I、II和III类）。I类PI3K又分为IA类和IB类两个主要亚类，其中IA类包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，IB类包括PI3Kγ。
全球总共批准5款PI3K抑制剂，即吉利德的Idelalisib（Zydelig）、拜耳的Copanlisib（Aliqopa）、Verastem公司的Duvelisib（Copiktra）、诺华的Alpelisib（BYL719，Piqray）、TG Therapeutics的Umbralisib和恒瑞的林普利塞片（因他瑞），主要用于治疗血液肿瘤，只有诺华的Alpelisib获批用于乳腺癌。
全球获批的5款PI3K抑制剂
但是这些获批PI3K抑制剂并没有带来太大的临床获益，反而被FDA进行了黑框警告，多个药物的适应症被撤市，如idelalisib在临床试验中出现肝毒性、严重肺炎以及肠穿孔等严重不良事件，被FDA警告和调查，随后Gilead自愿撤回两项适应症以及拜耳撤回Copanlisib在EMA用于治疗边缘区淋巴瘤的上市申请等。
种种毒性问题使得PI3K药物开发失去原有的期待，人们不得不考虑抑制PI3K酶带来的安全性问题，这些PI3K酶在人体正常细胞也是必须的，如PI3Kα广泛表达在人体多个组织中，抑制它必然会带来毒性问题。
PI3Kα是一种异二聚体，由催化亚基p110α和调节亚基p85α组成，催化亚基p110α在癌症中经常发生突变。突变诱导功能获得并构成驱动癌症发展的力量。这些突变中约有80%导致p110α的三个位点之一的单氨基酸取代：两个在蛋白质的螺旋结构域（E542K和E545K），一个在激酶结构域的C末端（H1047R）。所以PI3Kα H1047R是一个很好的药物靶点，可以提高选择性，降低毒副作用。
p110α和p85α结构以及p110α突变位点
基于此，礼来开发了PI3Kα H1047R变构抑制剂LOXO-783，它是一种强效、高度突变选择性和可入脑的化合物，不抑制野生型PI3Kα、其他PI3K亚型或其他激酶。
目前LOXO-783正在进行两项Ia/Ib 期研究（NCT05894928和NCT05307705），用于治疗 PIK3CA H1047R 突变的晚期乳腺癌和其他实体瘤患者的疗效和安全性（图14）。在国内，也在积极推进中，去年 11 月获批临床（受理号：JXHL2200238），成为国内个获批临床的 PI3Kα H1047X 变构抑制剂。
LOXO-783的临床试验
小结
礼来一直聚焦于糖尿病和肥胖、免疫学、肿瘤学和神经科学四大重磅领域，糖尿病和肥胖领域是其主要收入来源，抗肿瘤药物也是其第二大的收入来源。
本文主要介绍了礼来在小分子肿瘤领域的布局，介绍了靶向CDK4/6的阿贝西利、靶向BTK的pirtobrutinib、口服SERD药物Imlunestrant以及PI3Kα H1047R变构抑制剂LOXO-783。
除此之外，礼来还有商业化产品塞尔帕替尼（Retevmo），它是礼来于2019年以80亿美元收购Loxo Oncology获得的一款强效、口服、高度选择性转染期间重排（RET）激酶抑制剂，于2020年5月8日被FDA批准上市，用于治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者等，但由于细分疾病市场容量有限，2022年销售额只有1.92亿美元；2022年9月，塞尔帕替尼获FDA加速批准新适应症，成为全球首个且唯一一个不限癌种用于治疗RET基因融合实体瘤的RET抑制剂，或将争取到更广阔的市场空间。
8月4日，塞尔帕替尼一项治疗RET融合阳性非小细胞肺癌的三期临床LIBRETTO-431达到主要终点，相比于PD-1抗体+化疗，塞尔帕替尼在mPFS取得显著意义改善，使其成为首个证明PFS终点击败PD-1+化疗标准疗法的靶向药。
而且礼来也布局了KRAS和FGFR3 等肿瘤领域热门靶点，其KRAS G12C抑制剂LY3537982的最新1a/1b 期实验LOXO-RAS-20001（NCT04956640）数据表明近90%的患者接受治疗后肿瘤出现不同程度的缩小或控制稳定；对于先前接受过 KRAS G12C 抑制剂的患者，DCR为64%。
总之，抗肿瘤药物也是礼来非常重视的一大板块，布局的靶点和药物有多种，目前阿贝西利是其小分子抗肿瘤药物中收入最高的，未来其它药物能否发力还需要后续情况。
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参考资料：
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作者：十二
主编：小宝
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