转自：药渡
撰文：五月 编辑：安非他命
7月27日，罗氏发布2023半年报，全球营收较去年同比下降2%至297.79亿瑞士法郎，但制药业务收入同比增长8%，由Vabysmo、Ocrevus、Hemlibra、Evrysdi、Phesgo、Tecentriq和Polivy推动，其中Vabysmo、Polivy和Phesgo较去年分别增加了500%+、114%和69%（图1）[1]。
图1. 罗氏TOP20药物销售额01
重磅炸弹的潜力
VEGF-A/Ang2双抗眼科药物
随着全球老龄化加剧，出现越来越多的眼科患者，而抗VEGF药物是目前眼科药物市场上最为重要的产品类型之一，获批上市的药物包括单抗雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普、Beovu和双抗法瑞西单抗（Faricimab）。
Faricimab是由罗氏开发的全球首款靶向VEGF-A/Ang2的双抗眼科药物（图2），于2022年1月首次获FDA批准上市，商品名为Vabysmo。后续又陆续在欧洲和日本等近60个国家或地区批准上市，获批适应症有湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）。今年5月，Vabysmo申报的新适应症视网膜静脉阻塞（RVO）已获受理，目前Vabysmo已在中国申报3项适应症（去年8月申报的DME和wAMD）。
图2. Vabysmo可以同时抑制VEGF-A和Ang2Vabysmo被FDA批准是基于四项3期临床研究结果，包括TENAYA、LUCERN、YOSEMITE和RHINE。YOSEMITE和RHINE是在全球353个地点进行的随机、双盲、非劣效性试验。因糖尿病黄斑水肿而导致视力丧失的成人被随机分配（1：1：1）玻璃体内注射Vabysmo 6.0mg，每个受试者治疗间隔（PTI）Vabysmo 6.0mg或阿柏西普2.0mg每8周至第100周。研究结果显示，使用Vabysmo实现了稳健的视力增益和解剖学上的改善，可调节每16周给药一次，证明Vabysmo作用效果比较持久，可以延长给药时间[2]。TENAYA和LUCERN得到的结论与YOSEMITE和RHINE相似。
除了已上市的这几款药物之外，临床上还有很多在研的单抗或双抗VEGF眼科药物，如艾伯维的RGX-314、兆科眼科的TAB014和迈威生物的9MW0211等（表1）。
表1. 部分临床在研的抗VEGF单抗和双抗药物
Vabysmo自上市以来，销售额表现不错，据罗氏财报显示，该药2022年全球销售额达到6.20亿美元，2023年第一季度达到4.86亿美元，同比增长约20倍，2023年上半年销售额高达9.57亿瑞士法郎（10.96亿美元），较去年同比增长超过500%，其正在加速放量阶段，预计Vabysmo今年销售额有望达到20亿美元（图3）。
图3. Vabysmo2022年至2023年不同季度销售额Vabysmo正在进行几项临床3期试验，包括一项评估Vabysmo在新生血管年龄相关性黄斑变性参与者中的长期安全性和耐受性的研究AVONELLE-X（NCT04777201），以及一项评估Vabysmo在继发于视网膜中央静脉或半视网膜静脉阻塞的黄斑水肿患者中的有效性和安全性的研究——COMINO（NCT04740931）。
02
首款靶向CD79b的ADC药物：Polivy
抗体药物偶联物（ADC）无疑是近几年最火的研发领域之一，ADC是一个三组分系统，包括一种有效的细胞毒素抗癌剂，通过可裂解或不可裂解的连接子与抗体相连。截至目前，全球获批上市ADC药物有15个，其中在中国获批上市的产品有7个。罗氏早在2013年就获批了第二代ADC产品Kadcyla，靶向HER2，一直是HER2 ADC赛道领先产品，直到第一三共/阿斯利康的Enhertu的出现，使Kadcyla增速减慢。
Polivy（维泊妥珠单抗，polatuzumab vedotin）是由罗氏研发的首款获批靶向B细胞抗原受体复合物相关蛋白β链（CD79b）的ADC药物，于2019年6月被美国FDA批准，用于联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，既往至少接受过二线治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
图4. Polivy作用机制示意图，来源：药渡数据Polivy于2023年1月在中国获批上市，商品名为优罗华，适应症为联合R-CHP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）方案一线治疗DLBCL，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL患者。
Polivy由以下3个部分构成：
1. 靶向CD79的重组人源化IgG1单抗Polatuzumab；
2. mc-vc-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）可裂解型linker；
3. 细胞毒素MMAE（单甲基奥瑞他汀E），药物/抗体比率（DAR）为3-4，分子量约150kDa（图5）[3]。
图5. Polivy的结构Polivy自2019年上市以来销售额稳步上升，2020年销售额为1.81亿美元，2021年销售额达到3.26亿美元，2022年全年销售额5.91亿美元，2023年上半年销售额高达3.53亿瑞士法郎（约4.05亿美元），同比增长114%，主要受益于今年4月19日Polivy被FDA批准用于联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）一线治疗DLBCL患者（图6）。
图6. Polivy2023年上半年销售额CD79b是B细胞受体（BCR）的一部分，在超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中表达，除了Polivy之外，罗氏还在开发靶向CD79b的ADC产品Iladatuzumabvedotin（DCDS0780A），它是采用THIOMAB技术的抗CD79B的抗体药物偶联物，与具有异质负载的抗体药物偶联物相比，THIOMAB技术始终结合每个抗体的两个抗肿瘤分子。
除此之外，Macrogenics公司的靶向CD32b和CD79b双抗产品——PRV-3279也在临床研究中，处于临床2期，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）和自身免疫疾病等（表2）。
表2. 部分临床在研的靶向CD79b的药物
目前，临床上正在开展一项比较Polivy与利妥昔单抗-环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）与利妥昔单抗-环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）在弥漫性大B细胞淋巴瘤（POLARIX）受试者中的疗效和安全性的3期临床研究（NCT03274492）（图7）。
图7. Polivy的NCT03274492试验03
鸡尾酒疗法：Phesgo
30多年来，罗氏一直领导着对HER2通路的研究，致力于改善早期和转移性HER2阳性患者的健康、生活质量和生存率。HER2阳性乳腺癌是一种特别具有侵袭性的疾病，影响到约15%-20%的患者。罗氏开发了三种有助于改变HER2阳性乳腺癌治疗的创新药物：Herceptin（曲妥珠单抗，trastuzumab）、Perjeta（帕妥珠单抗，pertuzumab）和Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，Trastuzumab Emtansine，TDM-1）。
Perjeta和Herceptin都是罗氏研发的靶向HER2的单克隆抗体，分别于2012年和1998年被FDA批准上市，用于HER2阳性乳腺癌患者，虽然都与HER2受体结合，但Perjeta和Herceptin的作用机制被认为是相互补充的，因为作用位置不同，Perjeta和Herceptin的组合被认为为HER信号通路提供了更全面的双重阻断。
Phesgo是一种新的固定剂量皮下（SC）配方，将Perjeta和Herceptin与透明质酸酶（hyaluronidase）构成的一种固定剂量组合，于2020年6月被FDA批准用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者，这是罗氏首次将两种单克隆抗体联合使用，可以通过单次SC注射给药。随后12月，该药被欧盟委员会（EC）批准上市，与静脉（IV）给药相比，Phesgo通过皮下注射给药，能在几分钟内完成，Phesgo的给药时间缩短了90-95%，由原来的150分钟降低至5分钟。
此前，Phesgo的一项3期FeDeriCa试验（NCT03493854）结果显示，Phesgo与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当，安全性相似。
今年ESMO乳腺癌年会公布了Phesgo的2期PHranceSCa研究（NCT03674112）的长期分析数据，皮下给药Phesgo被证明具有良好的耐受性，其安全性与静脉给药的HER2阳性乳腺癌患者一致。目前还有一项一期临床试验（NCT05275010）正在进行中（图8）。
图8. Phesgo的临床试验信息2022年7月27日，Phesgo在国内的上市申请获受理（受理号：JXSS2200026、JXSS2200027）。
由于Phesgo采用皮下注射给药的方式，具有给药时间短、操作简单（可自行在家给药）的优点。自上市以后市场表现不俗：
2021年，该药销售额为3.72亿美元；
2022年，销售额增至7.76亿美元；
2023年上半年，销售额为5.17亿瑞士法郎（约5.9亿美元），同比增长69%。
小结
本文主要总结了罗氏销售额增长较快的三款药物，包括VEGF-A/Ang2双抗眼科药物Vabysmo、CD79b ADC药物Polivy和鸡尾酒疗法Phesgo。
Vabysmo有着成为重磅炸弹药物的潜力，在多项与阿柏西普的头对头试验中显示出更优的疗效和更长的给药时间；Polivy得益于治疗DLBCL患者一线疗法的获批，销售额大幅上涨；Phesgo则大大缩短了给药时间，相对于静脉给药，Phesgo更为患者接受，销售额也呈上升趋势。
参考资料：
1. https://assets.cwp.roche.com /f/176343/ x/418a8c95c6/ irp230727.pdf
2. Charles C Wykoff,Francis Abreu, Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab withextended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema(YOSEMITE and RHINE): two randomised, double-masked, phase 3 trials, Lancet2022; 399: 741–55
3. https://www.creative-diagnostics.com/news-anti-mmae-monomethyl-auristatin-e-antibodies-and-mmae-conjugates-for-pk-pd-studies-on-mmae-adc-113.htm
*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。
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