美国505b2为改良型新药立项与布局带来的启示|新药_新浪财经

转自：药事纵横

美国505b2为改良型新药立项带来的启示

对于一般产品的立项，鄙人一直认为应从“大”到“小”，先设计产品线，后布产品。有了产品线，产品立项就如图拿图纸盖房。但改良型新药的布局与仿制药和OTC不同，相比那些产品，改良型新药的市场独占性更强，所以在产品布局上，要因地制宜。

如上文所述，成功的505b2一般具有四个特征，分别为1）富有创意的设计；2）技术上有突破，并且能取得有效的专利保护；3）有巨大的临床优势或能解决临床痛点，甚至填补用药空缺；4）在市场上，拥有足够的卖点。所以在改良型新药立项时，拟立项的产品应至少能满足其中两点。

除了共性，改良型新药的立项需要因地制宜，可以根据技术平台进行立项，也可以根据产品管线进行立项。结合我国的国情，笔者重点推荐以下六大方向：

特色大品种升级

所谓的特色大品种就是国内上市而国外未上市，或国内销售额特别大的品种。这类产品广泛获得了临床医生的认可，而且厂家为了做大这些品种，消耗了大量的财力资源。集采之后，这些产品都面临着仿制药的严峻挑战，升级这些产品，延续管线的成功具有很大的意义。

典型案例与举一反三：

江苏先声在依达拉奉的基础上开发了依达拉奉右莰醇，结果销售取得了巨大的成功。右莰醇实际上是冰片，对于其它拥有类似依达拉奉效果的产品的厂家，与冰片开发联合用药的思路是不是也可以借鉴呢？

信立泰的阿利沙坦酯生命周期将尽，该公司在阿利沙坦酯的基础上，开发了阿利沙坦氨氯地平、阿利沙坦吲达帕胺、沙库巴曲阿利沙坦等产品，形成了一系列的心血管产品管线。虽然这些思路，并非是开创性的设计，但通过这种思路我们是不是也可以反思一下，能不能将艾普拉唑和碳酸氢钠开发成复方制剂呢？

与酶抑制剂形成复方

药物在体内的处置过程受酶的调控，抑制或激活某些酶，可以大幅改变药物的药动学特征，甚至重新定义产品的疗效。根据已上市505b2的成功案例，在药物中添加酶抑制剂的常见方案主要有：1）添加肝药酶抑制剂；2）添加某些产品的特定水解酶抑制剂；3）添加细菌或病毒的某些代谢酶抑制剂……

与肝药酶抑制剂联用：肝药酶有多种，不同药物，代谢酶可能相同也可能不相同。在药物中添加肝药酶抑制剂可以降低药物的代谢速度，提升药物的血药浓度，延长半衰期。不但可以实现缓释的效果，还可能产生新的用途。右美沙芬是一种常见的中枢类镇咳药，具有调节NMDA受体的功能，但很容易被肝药酶代谢，需要一日三次给药。于是Avanir将右美沙芬与肝药酶抑制剂奎尼丁联用，开发了Nuedexta，用于治疗假性延髓影响，不但获得了新适应症，而且实现了每日一次给药。多年后，该创意被二次利用，Axsome将右美沙芬与肝药酶抑制剂安非他酮联用，用于治疗重度抑郁，获得了FDA突破性疗法认定。除了右美沙芬，还有一个经典的案例就是吉利德的艾滋病鸡尾酒Stribild。该产品的核心是整合酶抑制剂埃替拉韦，但埃替拉韦半衰期较短，无法开发成每日一次的鸡尾酒方案，于是吉利德向方案中添加了肝药酶抑制剂考比司他，不仅延长了作用时间，而且提升了血药浓度。

与细菌或病毒的某些代谢酶抑制剂联用。β内酰胺类抗生素之所以发生耐药，是因为细菌变异产生了β内酰胺酶。β内酰胺酶抑制剂可以保护β内酰胺类抗生素不被降解，进而对耐药菌发挥疗效。辉瑞将阿维巴坦与三代头孢菌素头孢他啶联用，疗效丝毫不亚于五代头孢菌素，重新定位了头孢他啶。在头孢他啶之后，辉瑞又开发了氨曲南阿维巴坦，氨曲南对革兰阴性菌的抗菌谱很广，而且不被细菌金属酶代谢，和阿维巴坦联用，对最耐药的格兰阴性菌鲍曼不动杆菌也有很好的抑制效果，临床试验数据显示，疗效非劣于添加了多粘菌素的最佳方案，为严重革兰阴性菌感染新增了新的防线。目前，阿维巴坦的化合物专利已经到期，我们是否也能举一反三，找一个对革兰阴性菌抗菌谱广、抗菌活性强的β内酰胺抗生素与之形成复方呢？

与某些药物的特定水解酶抑制剂联用。青霉素G之所以不能口服，是因为它不耐酸不耐酶，胞苷类抗肿瘤药之所以不能口服，是因为容易被胞苷脱氨酶水解失活。国外公司开发了胞苷脱氨酶抑制剂，与地西他滨联用，成功实现了地西他滨的口服给药，而且疗效非劣于注射剂。化疗药口服化是大趋势，国外一公司开发了P糖蛋白抑制剂，成功实现了紫杉醇口服给药，目前三期试验已经完成。

配方升级，二次定位产品

如前文所述，改良型新药不是高技术玩家的专属游戏，没有技术平台的厂家，依然可以布局改良型新药。近年来，美国5类505b2的批准数量有明显的上升趋势，而上升的原因主要就是配方升级。有的产品配方升级是为了形成专利以阻止仿制药（如滴眼液去掉防腐剂），而有的产品配方升级是为了提升用药体验（如速释片改口崩片）。

第一，迎合消费升级的趋势，可以通过提升消费体验来迎合高端消费者。如氨氯地平口崩片，虽然口崩片未给氨氯地平提供明显的临床优势，但可以让患者可以随时随地的服药（不需要水），而且口感也好，大大方便了商旅人事的用药。因为可以大幅改善患者的用药体验，在日本非常畅销。

第二，满足特殊患者的用药可及性。我国药品的剂型、规格丰富度非常低，老人、儿童和肝肾功能不全的患者，药物可及性较差。为此，药企可以将常见片剂改成口服液并形成特色产品管线。这种产品布局思路，在美国已经有成功的案例。

第三，绕开医院，开发蓝海市场。例如把肾上腺素注射液改为预充针，就可以作为家庭和学校等公共场所的储备用药。

改给药途径，二次定位药物

改给药途径与改剂型不是完全等同的概念。中低壁垒的载药技术已经内卷化，大部分百强企业都能研发生产口服缓释制剂，故简单地把片剂改成缓释片，不但无法获得巨大的临床优势，而且也难以形成有效的专利保护。改给药途径则不同，因为改给药途径必定要用到新技术、新辅料或新设备，可以形成相对较强的专利保护，例如：

案例一：双氯芬酸改成外用喷剂后，患者的依从性大幅提升而且获得有效的专利保护（药械结合），最终市场取得了成功

案例二：硝酸甘油能刺激组织释放NO进而发挥生理作用，该机制与西地那非类似，制成外用制剂以后，还成为了OTC

案例三：格隆溴铵改为搽剂可以用于治疗腋窝多汗症，不仅二次定位了老要而且市场取得了成功

开发前体药物或衍生物

一方面，这种思路可以用于特色大品种的改良，另一方面，这种思路也能挖掘到一些适合改良的产品。

手性拆分，获得新适应症或增强疗效（但可发掘的机会已经很少），如左氨氯地平、埃索美拉唑
PEG修饰，改变体内分别特征，如纳洛西醇
活性代谢物，可获得新药，如去甲文拉法、帕利哌酮（9-羟基利培酮）
前体药物，改善药物的理化性质，如福沙匹坦、Fosnetupitant
氘代药物，改变药动学特征，如多拉非尼，氘代丁苯那嗪
糖基化修饰，改变药动学特征，目前化药尚无产品上市
脂肪酸酰化，以实现多肽长效，如利拉鲁肽，索马鲁肽

具有协同机制的产品开发复方

开发固定剂量组合物是改良型新药设计的主要方向之一，也有很多成功的案例：

抗HIV毒药：已有多个的不同机制分子专利到期，可以自行优化方案，开发新的固定剂量组合物，迈兰和Cipla已有产品上市；
艾滋病鸡尾酒常见类型有：整合酶抑制剂+NNRTI+NRTI，蛋白酶抑制剂+肝药酶抑制剂，整合酶抑制剂+NNRTI，NRTI+NNRTI+NNRTI
吸入剂：有多个分子专利到期，可以自行开发新复方或新配方形成品牌，Teva和诺华都已有上市的产品。
吸入剂复方常见类型：LAMA+LABA, LAMA+LABA+ICS, SAMA+SABA, SAMA+SABA+ ICS
避孕药：多为雌激素和孕激素的复方制剂，此类产品也具有一定的开发复方的空间
国内某些特色大品种，开发新复方制剂

可供改良型新药立项的思路很多，以上六种思路是鄙人基于工作的总结，并不全面，在此仅作为概念引导，给大家提供一些启示。事实上，改良型新药立项是非常困难的，赋予产品伟大的创意，就好比播下一颗基因优良的种子，成功的概率必然大幅增加。而创意不足的产品，就如同在基因上存在缺陷，即便开花结果了，多半也是“歪瓜裂枣”。

最后，需要说明的是，改良型新药立项时，要做到严格保密，精细化估值。如果保密不到位，可能会被别人偷走“创意”，而估值不精细，则容易让没有价值的项目通过立项。

总结

讨论

综合上述，开发一个成功的改良型新药非常不容易，但不容易并不代表不可能，而且笔者认为依然是一个重要的掘金点。然而，好的资源总是稀缺的，壁垒太低的资源注定不能成为稀缺的资源，即便你市场做大了，模仿者很快就会出现，而且模仿者打败被模仿者的案例已经屡见不鲜。为此，企业必须形成一个强有力的管线和品牌。而难度太高的资源，天花板又非常低，产品设计非常困难，企业布局时要考虑投资回报率，考虑差异化。

虽然改良新是仿制药企业既实现而又有憧憬的转型道路，但容不下成百上千的公司同时去走，很多赛道已经非常拥挤，但仍然不断有人涌入，这势必造成大量的资源浪费。笔者认识两家打算以技术平台实现高壁垒仿制药和改良型新药双驱的公司，为了抢赛道，早早从国外引进了透皮贴剂生产线和口溶膜生产线，但建成以后发现产品研发掉了队，而且赛道已经非常拥挤，很多项目已经没有继续开发的价值，生产线闲置，最后只能想方设法做CMO。

经过系统梳理不难发现，很多高壁垒的载药技术，赛道天花板很低，一两家企业布局大家都吃得很香，一二十家企业去搞就无利可图。举个例子，巴布膏是非常热门的技术平台，但国外上市的产品就那么几个，而且主要集中在日本。企业一旦建立了技术平台和生产线，不论产品好坏，都得一一仿制，否则生产线就吃不饱。然而据我所知，该赛道已经有近40家企业布局，内卷是必然的，走在龙头地位的可能吃大肉，处于落后位置的必然只剩一地鸡毛。

更可悲的是，很多人在入局时，没有一点想法，没有战略，也没有创意，甚至没有一个专业的立项团队，宁愿在生产线建设上花上亿的冤枉钱，也不愿意花几十万去清晰地了解市场，清晰的定位、评估和设计产品，结果第一步就走错了，随后便步步都是被动。也有的人只是想钻时代的空子，市场的漏洞。或许过去的时代，很多人取得了成功，但在未来，这种成功的概率会越来越小。

综合上述，改良型新药机会也多，挑战也大，需要精细化布局。技术领先的企业可以拼技术，而技术不占优势的企业，可以拼创意。一个企业，如果能够发掘出十个以上富有创意的设计，而十个创意中有三五个能够转化为成功的产品，足以让该企业逆风起飞……

魏利军，副主任药师，北京药眼信息咨询有限公司创始人兼CEO，前哈药集团产品战略总监、立项部总监。2015年开始从事产品分析立项、产品线规划布局工作，规划并组建了哈药北京创新制剂研究中心。2017年以来，先后在《药学进展》《中国新药杂志》《中国食品药品监管》《科学大观园》《中国医药报》《医药经济报》等出版物上发表了数十篇行业研究性文章，也参与了《2019年中国药品蓝皮书》的编写，代表著作为《跨国药企成功启示录》《跨国仿制药企业兴衰启示录》。

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