百亿美元合作 | 天价小核酸药物能否惠及中国患者？|新冠肺炎_新浪财经

2024年11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals与Sarepta Therapeutics达成合作协议，合作范围覆盖5款临床阶段和2款临床前管线，以及针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部疾病开发最多6个靶点的siRNA药物。

根据合作协议，Arrowhead公司将获得5亿美元的预付款和3.25亿美元的股权投资。此外，在接下来的5年里，公司还将收到2.5亿美元的额外款项。Arrowhead公司还将获得3亿美元与近期临床试验入组相关的里程碑付款，以及高达103亿美元的额外里程碑付款（每个项目可达17.2亿美元），并且将享有一定比例的销售收入分成。

小核酸药物类型主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。

小核酸药物有许多优点，比如：它们能够针对特定的基因序列进行干预，具有高度的特异性，这使得该类药物可以精准地治疗疾病，减少副作用；作用机制相对明确，开发过程中可以利用现有的生物技术和平台，因此开发周期相对较短；可以针对多种疾病进行治疗，包括遗传性疾病、肿瘤、感染性疾病、神经系统疾病等；由于小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性；不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，有望攻克尚无药物治疗的遗传疾病和其他难治疾病。

近年来，小核酸药物被很多研究机构或业内人士认为是继小分子药物、抗体药物之后引领现代新药研发的第三次浪潮。

据PDB数据库统计，小核酸药物2023全球制剂销售额TOP 10的产品中，美国Alnylam公司的SiRNA产品几乎占据半壁江山。其次，美国Ionis公司的ASO产品也占据两席。从销售额角度看，只有诺西那生钠注射液2023年全球销售额超过10亿美元，成为“重磅炸弹”产品。

表：小核酸药物2023全球制剂销售额TOP 10

来源：PDB数据库，全球制剂销售

此外，TOP 10产品中目前有两款在国内获批上市。

2016年12月，渤健开发的反义寡核苷酸（ASO）类药物诺西那生钠注射液（Nusinersen Sodium，商品名Spinraza）获FDA批准上市，成为全球首个脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药物。SMA是一种常染色体隐性遗传性神经肌肉罕见病，以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。SMA是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一，不同人群中的致病基因携带频率在1/40~1/50，新生儿的发病率约为1/10000。

2018年，诺西那生钠进入我国《第一批临床急需境外新药名单》。2019年4月，诺西那生钠注射液在我国获批上市，成为国内首款获批上市的ASO类药物。然而，一针70万元的天价让患者望而却步。

2021年医保谈判中，诺西那生钠价格从一针70万元砍至3.3万元，降价幅度高达95%，最终进入医保药品目录，惠及更多SMA患者。据PDB数据库显示，诺西那生钠进入医保目录后迅速放量，2022年在我国销售额达到7.57亿元，2023年略有下降为5.8亿元。

图：诺西那生钠注射液国内销售额

来源：PDB数据库，国内全渠道放大

2022年10月，国家药监局发布关于《仿制药参比制剂目录（第六十一批）》的通告（2022年第52号），将诺西那生钠注射液列入了参比制剂目录，为制药企业提供了高质量仿制指引。

2024年9月5日，国家药品审评中心网站显示，重庆药友制药有限责任公司提交了诺西那生钠注射液的4类仿制上市申请，成为该产品国内首家申报企业。未来随着仿制药的获批上市，诺西那生钠注射液的价格将进一步降低。

图：诺西那生钠注射液药品注册申报信息

来源：CDE官网

实际上，越来越多的药企的研发方向逐渐从罕见病向慢性病过渡。小核酸药物通过其独特的作用机制、先进的递送系统和有效的化学修饰，实现了长效给药，提高了患者的依从性和治疗效果。

2023年8月22日，诺华/Alnylam开发的全球首款且唯一一款siRNA超长效降脂药物英克司兰Inclisiran（Leqvio）在中国获批上市。英克司兰是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA基因疗法，最初于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得FDA批准上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。

英克司兰注射液通过N-乙酰氨基半乳糖（GalNAc）修饰的递送系统，可以实现肝脏靶向性递送。GalNAc与肝脏实质细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）高亲和力结合，引导药物进入肝脏细胞，并在细胞内形成内涵体，缓慢释放药物，从而实现长效降脂作用。

据PDB数据库统计，2024年H1，英克司兰注射液在我国的销售额约为2840万元。目前，英克司兰每针9988元，推荐皮下注射给药，一年两针的总治疗费用不超过2万元。英克司兰已参加2024国家医保谈判，国家医保局将于11月28日（明天）上午十时在国家医保局召开2024年国家医保药品目录调整新闻发布会，谈判结果即将出炉。