芬太尼疫苗难成 “解毒神器”

芬太尼极其廉价，但效力却比吗啡强大100倍左右。墨西哥贩毒集团和其他非法药物生产商在可卡因、阿得拉(Adderall)和其他药片的假冒品、甲基苯丙胺以及合成大麻中添加少量芬太尼，作为一种极具成本效益的填充剂来吸引顾客。如果剂量稍大一些(相当于10到15粒盐)，就会让调节呼吸的大脑功能停止工作。过去五年来，美国和加拿大因为过量服用含有芬太尼的药物而致人死亡的事件迅速增加，以至于一些卫生官员将其归类为一种药物泛滥。

两年前，JR·拉恩(JR Rahn)萌生了一个想法：如果用对付传统健康流行病的方式来应对芬太尼悲剧，结果会怎么样？能不能研制出一种芬太尼疫苗？

拉恩具备足够的财力开始为这个问题寻找答案。他创办了一家迷幻药物公司，成为业内首批上市的公司之一，这让他跻身千万富豪之列。去年，他和其他人共同创办了一家名叫Ovax Inc.的初创公司，并招募了哈佛大学(Harvard University)和休斯敦大学(University of Houston)的顶尖研究人员来开发阿片类药物疫苗。

坐在迈阿密海滩以北高层公寓的客厅里，拉恩开始怒斥制药行业和风险资本家，称他们缺乏解决芬太尼危机的想象力和动力。他穿着一件深蓝色运动服，胸前绣着他新公司的名字，右肩绣着美国国旗，他说这代表芬太尼对美国人的生命构成威胁。据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Controland Prevention)称，去年美国有近75000人死于芬太尼和其他阿片类药物。拉恩说：“这绝对是突发公共卫生事件。我们需要一项针对芬太尼的‘曼哈顿计划’。”

拉恩剃着光头、留着胡须，没有专业科学背景，在由常春藤盟校博士主导的生物技术行业，他其实有些格格不入。37岁的拉恩是一名正在康复中的药物成瘾者，曾多次目睹芬太尼的致命影响。一名前同事在过量用药后死亡，拉恩强烈怀疑这些药物是混有芬太尼的可卡因或阿普唑仑。拉恩已经戒毒六年。他说：“如果我还在吸毒，死的很有可能就是我。我对这一点毫不怀疑。”

如今治疗用药过量的主流方法是使用一种名为纳尔坎(Narcan)的紧急鼻喷雾剂或者另一种含有拮抗剂纳洛酮的药品，可以在几分钟内消除阿片类药物对大脑的影响。芬太尼通过血液吸收，可以快速致死，需要接受治疗的人通常不会随身携带这种喷雾剂，或者等他们意识到自己很危险时已经来不及了。拉恩认为，使用纳尔坎就像是“使用灭火器来扑灭森林火灾”。疫苗的潜在好处就是可以从根本上防止过量用药的情况发生。和流感疫苗或新冠疫苗一样，其目的是刺激免疫系统——只不过在这种情况下，抗体会对芬太尼起作用，并降低药物对大脑的压倒性影响和关闭呼吸过程的能力。

问题在于，芬太尼与病毒完全不同，免疫系统通常会忽略它。但是在2016年，研究人员发现了一个可以骗过免疫系统的办法，让身体以不同方式对待芬太尼。通过将芬太尼类分子与其他蛋白质连接起来，科学家可以促使免疫系统将阿片类药物识别为外来物质，并产生抗体来对抗它们。在实验室的动物实验中，这种疫苗可以阻断芬太尼引起的呼吸抑制，在一些研究中，它可以防止致命的过量用药。

拉恩在哀悼朋友的过程中翻阅了一些关于芬太尼的资料，偶然读到了这些学术研究。据他所知，没有人试图将这些实验成果转化为人们可以购买的产品。这促使他创立了Ovax(阿片类疫苗opioid vaccine的缩写)。他说：“这方面的科学研究已经开展了五到七年。只是没有人尝试将它转化为商业成果。”

将一种新药推向市场可能需要花费数亿美元，考虑到世界上还没有类似这样的疫苗，监管审批程序可能也会很棘手。一旦拉恩的钱用完了，就不知道谁会为其提供资金。这个领域的私人投资一直很匮乏。根据行业团体生物技术创新组织(Biotechnology Innovation Organization)的数据，在过去十年左右的时间里，风险投资公司向新型成瘾药物投入了微不足道的1.3亿美元。从历史上看，大型制药公司也没有对阿片类药物成瘾治疗投入太多资金，而是将数百亿美元投入更有利可图的领域，比如癌症药物。而且，过去针对尼古丁、可卡因和其他成瘾物质的疫苗尝试也让他们感到沮丧，大约十年前，这些尝试在临床试验阶段归于失败。美国国家药物滥用研究所所长诺拉·沃尔科夫(Nora Volkow)表示：“制药公司对这个领域确实没什么兴趣。”

另一个障碍是，即使某家公司研制出一种有效的疫苗，很多人也不会选择接种。芬太尼致死事件往往是随机的，说服娱乐性吸毒者接种疫苗可能很困难，尤其是如果它需要多次加强注射——正如一些科学家所预期的那样。雪上加霜的是，新冠疫情进一步助长了反疫苗运动。拉恩坚持认为，这仍然是一项值得的投资，人们最终会意识到即使是偶尔吸毒也很危险。他说：“你不用自己去找芬太尼，它会主动找上你。”

Ovax已经筹集了超过1000万美元种子资金，其中一半来自拉恩和他的家族办公室Mach5 Capital，这个办公室由拉恩和奥利弗·鲁西·纽顿(Olivier Roussy Newton)共同管理，后者凭借加密货币发家。这些资金应该足够该公司明年开始首次人体试验。拉恩招募的投资者主要是那些身边有亲朋好友死于阿片类药物滥用的人，这个投资者池子的规模每天都在扩大。风险投资家乔恩·迪肖茨基(Jon Dishotsky)自掏腰包投入了100万美元。他说，他儿时最亲密的朋友就死于芬太尼中毒。迪肖茨基说：“面对家人或朋友因为用药过量而去世，深受伤害的人们心底会有一股强烈的暗流。JR有能力围绕这股暗流发起一场运动。”

拉恩上高中时的一个雨夜，他过马路时被一位闯红灯的醉酒卡车司机撞断了右腿。他的医生给他开了大剂量的止痛药，和当时的大多数医生一样，这位医生并没有意识到阿片类药物的成瘾性有多大。在拉恩住院期间，他按下一个按钮就可以接受吗啡注射，他说，他“像玩游戏一样不停按动这个按钮”。他带着足够量的羟考酮回到了马萨诸塞州的寄宿学校，很快就产生了依赖性。他说：“我记得自己在宿舍里把它压碎然后吸食进去。”几个月后，当拉恩的父亲来看他时，没收了剩余的药片。拉恩在课堂上浑身冒冷汗，但最终还是成功戒掉了。

在汉密尔顿学院(Hamilton College)上学时，他偶尔会使用阿得拉、可卡因和阿普唑仑来帮助他集中注意力和减轻压力，在他父亲患癌症后，他的压力变得更大了。他2009年从大学毕业，几年之后，他搬到了新加坡，在优步(Uber Technologies Inc.)任职。2016年，他回到美国，与他人共同创办了一家初创公司，通过订阅方式为客户提供手机和笔记本电脑升级服务。他继续断断续续地嗑药。拉恩说，2017年，就在这家初创公司显示出成功迹象并且即将被收购时，他和联合创始人之间的所有权纠纷让这笔交易告吹。他很快离开了这家公司，他的药物滥用情况也逐渐失控。他回忆说：“我被彻底摧毁了。”

一位朋友建议他使用迷幻药，低剂量的迷幻药在硅谷已经变得很流行，因为据说它们可以改善情绪和减轻焦虑。在他位于佛罗里达州阳光岛海滩的公寓里，拉恩指着海岸内水道对面的那栋大楼(他已故的祖父曾住在那里)说道：“我最终一个人在那边的公寓里第一次尝试了迷幻药。”他认为是迷幻药治愈了他的毒瘾。

在这个结果的激励下，他在2019年帮助创立了Mind Medicine Inc.，致力于将迷幻药物转变为治疗精神疾病的合法药物。真人秀节目《鲨鱼坦克》(Shark Tank)的联合主持人凯文·奥利里(Kevin O’Leary)是早期投资者。2020年，Mind Medicine与瑞士研究人员合作，寻求将迷幻药物作为治疗焦虑症的药物，通过借壳方式上市。在拉恩的领导下，该公司筹集了超过2亿美元资金。许多公司正在进行人体试验，以测试非法迷幻药物能否治疗精神健康障碍，尽管美国监管机构尚未批准任何此类药物，而且一些主流研究人员仍然对这个领域持怀疑态度。8月份，这个行业遭遇了挫折，因为美国食品和药物管理局(FDA)拒绝将摇头丸作为治疗创伤后应激障碍的药物。

拉恩更愿意组建并管理新的公司，于是他在2021年6月辞去了Mind Medicine首席执行官一职。他通过这家公司赚取了超过2500万美元，暂时不打算重新投入工作。然后，他前往西班牙伊维萨岛旅行，这个小岛以迷人的海滩和令人震撼的电子舞曲场面而闻名。在旅行过程中，他和一些朋友共进晚餐。第二天，其中一个人在外出泡吧时死亡，表现出的症状和服用芬太尼过量一致。有传言称，这个小岛上还有许多人死于一批劣质的粉色可卡因。

回到美国后，他不断听到有其他熟人突然去世的消息。当时正值新冠疫情的尾声，有关疫苗的讨论甚嚣尘上。拉恩开始在谷歌上搜索，偶然发现了关于休斯敦的研究人员正在动物身上测试芬太尼疫苗的报道。出于好奇，他飞往这个实验室一探究竟。

芬太尼是保罗·杨森(Paul Janssen)于1960年发明的，一年后，他把自己的比利时公司杨森制药(Janssen Pharmaceutica)卖给了强生公司(Johnson & Johnson)。强生将芬太尼当作止痛药在美国出售，直到2020年，当时，该公司放弃了这项业务，并且在一年后同意支付高达50亿美元的和解金，就其淡化阿片类药物危害的指控达成和解。但是，这种药物的仿制药仍被广泛使用。医院给患者注射芬太尼用于术中和术后疼痛管理，市面上还在销售透皮贴剂和含片，用于治疗严重疼痛，尤其是癌症导致的疼痛。

与吗啡和其他阿片类药物一样，芬太尼与脑细胞末端的阿片类受体结合，刺激奖励化学物质多巴胺的释放并引发欣快感。副作用包括嗜睡和浅呼吸，即使剂量很小，也可能致命。

用疫苗治疗毒瘾的想法最早于1974年受到关注，当时，芝加哥大学(University of Chicago)的一个研究小组证明疫苗可以阻止猴子自行施用海洛因。1995年，斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的研究人员寻求抑制可卡因滥用的解决方案，开发了一种原型可卡因疫苗，报告称其可以抑制实验室老鼠身上的麻醉剂作用。

这一发现促使人们对成瘾药物疫苗开发的兴趣激增，尤其是针对尼古丁的疫苗。斯克里普斯研究所的化学家金·让达(Kim Janda)说：“这些尝试都失败了。”让达开发了第一种可卡因疫苗，此后一直致力于研发针对芬太尼和多种其他物质的疫苗。Nabi Biopharmaceuticals在2011年和2012年对一种吸烟疫苗进行了三项高级临床试验，结果显示这种疫苗对戒烟没有明显效果。

回想起来，使用疫苗来戒除像尼古丁这样高度成瘾和持久的物质可能是个坏主意——重度吸烟者每天要给自己注射几十次——研究人员现在很容易认可这一点。但是，可卡因疫苗也不能产生持续一致的效果。在2014年的最后阶段试验中，试验性疫苗确实在一些人身上激发了抗可卡因抗体，但具体的水平差异很大，不足以阻止可卡因的使用。

芬太尼疫苗的一个不同之处是，很小的剂量就能产生令人难以置信的效力。就疫苗而言，这实际上是一件好事：这意味着身体内需要被中和的疫苗比较少。可卡因和尼古丁疫苗研究旨在阻止人们使用这些药物，与之不同的是，芬太尼疫苗的主要目的只是让人们活下去。因此，即使它不能完全消除接种疫苗者服用芬太尼后产生的快感，它仍然足以防止致命的过量用药。

科林·海尔(Colin Haile)多年来一直在致力于研究潜在的冰毒疫苗，但芬太尼致死人数的激增让他改变了方向。他和他在休斯敦大学的团队大约从2016年开始设计一种新型芬太尼疫苗。海尔说：“我们现有的药物不起作用。我们需要改变策略。研发疫苗就是这样。”

2022年年底，他和同事发表了令人鼓舞的动物测试结果，显示疫苗吸收了血液中的芬太尼，阻止其进入大脑并持续发挥作用至少五个月。多位投资者打来电话，其中包括拉恩，他不辞劳苦地赶到得克萨斯州，甚至带海尔去看了休斯敦火箭队的比赛。海尔说：“他和他的团队是唯一拥有条理清晰的连贯计划的人。他们对我来说是理所当然的选择。”

受到这种潜力的鼓舞，拉恩开始组建一个团队，联合创始人科林·海尔担任Ovax的首席执行官。他们的首批员工之一是史黛西·麦金托什(Stacy McIntosh)，她是一位监管事务专家，曾帮助埃博拉单克隆抗体获得批准。带领团队向最重要的人体试验阶段冲刺的是Ovax新任首席医疗官肖恩·雷米奇(Shon Remich)，他是一位儿科医生，也是辉瑞制药(Pfizer Inc.)和武田制药公司(Takeda Pharmaceutical Co.)的前疫苗开发人员。

与Ovax达成合作的第二个学术研究团队的领导者是哈佛大学附属波士顿儿童医院的疫苗研究人员奥弗·列维(Ofer Levy)和戴维·道林(David Dowling)。除了获得Ovax的支持外，这些波士顿的科学家及其同事还从美国政府获得了高达2000万美元的资助，用于将疫苗推进到首次人体试验。列维说，由于没有人知道哪种候选疫苗最有效而且进入人体试验阶段的大多数药物都失败了，因此，一次测试多种疫苗就变得非常重要。(列维是Ovax的医学顾问，他和道林以及海尔都是该公司的科学联合创始人。)列维认为这种情况类似于制药行业在新冠疫情期间对多种新冠疫苗进行测试从而找出少数有效疫苗的做法。Ovax表示，该公司还在与Inimmune Corp.洽谈技术授权事宜，这项技术可能被用于芬太尼疫苗。Inimmune是蒙大拿州的一家生物技术公司，由葛兰素史克公司(GSK Plc.)的一班资深疫苗研究人员创立。

所有这些项目都依赖于相同的基本策略。由于免疫系统无法识别芬太尼本身，他们将芬太尼分子的一部分与其他蛋白质连接起来，这样人体就能识别，从而引发免疫反应，阻止芬太尼起作用。休斯敦的这款疫苗将芬太尼类分子与白喉毒素的灭活版本连接在一起，这种毒素已经被用于其他获批准的脑膜炎和肺炎球菌肺炎疫苗中。

为了增强身体反应，科学家们添加了被称为佐剂的第二种成分。它被用于多种疫苗当中——包括葛兰素史克的带状疱疹疫苗和呼吸道合胞病毒疫苗——以激发更强大的免疫反应。休斯敦团队的疫苗采用了来自引起腹泻的大肠杆菌的有毒蛋白质的失活版本。与此同时，波斯顿团队正在研究患有阿片类药物使用障碍的青少年的血液样本，发现了效果可能更好的其他物质。

Ovax从休斯敦获得的主打疫苗在2025年进入人体试验阶段时将面临一个重大考验。Ovax首席医疗官雷米奇说，该公司的计划是从明年年中开始在大约50人身上进行第一阶段安全测试。如果测试成功，Ovax将为少量健康的自愿者接种两剂疫苗，然后让他们接触非致命剂量的芬太尼，看看疫苗能否保护他们。雷米奇说，希望这种两针接种方案能够提供大约持续一年的保护，有可能每年注射加强针，尽管他承认目前尚不清楚这种疫苗的持久性。

另一种有希望的方法根本不是疫苗。它依赖于所谓的单克隆抗体。它们可以用大剂量的形式生产出来，直接注射到高危人群身上，可以在更短的时间内发挥更强的效力。疫苗会触发免疫系统产生多种抗体(其中一些抗体比另一些更有效)，而单克隆抗体则是由单一的超强抗体组成。单克隆抗体在注射后可以立即提供保护，而不像疫苗那样需要几周时间才能启动免疫系统。

北卡罗来纳州的Cessation Therapeutics Inc.最近将第一个抗芬太尼单克隆抗体投入了人体试验。经营这家公司两年时间的特雷西·伍迪(Tracy Woody)在北卡罗来纳州的一个小镇长大，深受阿片类药物泛滥影响。2022年，她的妹妹因为过量服用芬太尼而去世。她说：“这确实是你永远也不想接到的凌晨三点的电话。”

该公司的主打抗体基于斯克里普斯研究所的发现，可以锁定芬太尼并防止其进入大脑和抑制呼吸。如果有效的话，一次注射也许可以保护人们在一个月内避免芬太尼过量用药。当然，其缺点是人们需要每个月注射。

去年12月发表在《自然-通讯》(Nature Communications)上的研究显示，接受Cessation抗体CSX-1004治疗的猴子在服用致命剂量的芬太尼后仍能存活。该公司最近完成了一项初步的人体安全试验，没有出现令人担忧的副作用，预计将从今年晚些时候开始第二阶段疗效试验。该公司总裁兼首席科学官安迪·巴雷特(Andy Barrett)表示，如果结果有效，Cessation将在几年内寻求FDA的加速批准。

华盛顿大学(University of Washington)药理学家马尔科·普拉维托尼(Marco Pravetoni)表示，和无效的戒烟疫苗相比，这种针对阿片类药物的原型疫苗“有效得多”。他曾帮助设计了一种处于早期试验阶段的羟考酮疫苗，他还在致力于研究芬太尼疫苗和抗体。“人们需要这些疫苗加速进入商业领域。这是个当务之急。”

如果某种芬太尼疫苗或抗体确实有效，你要如何说服人们接种它呢？这是业界才刚刚开始思考的一个问题。这些治疗方法无法消除成瘾者对药物的渴望，因此仍然需要现有的治疗阿片类药物使用障碍的药物。但是，我们也许可以将疫苗和这些药物结合起来使用。其中一种方法可能是，给刚刚走出药物滥用康复中心的人注射疫苗，帮助他们安全度过戒毒后几个月内容易复吸的高风险期。

但首先，Ovax希望为急救人员、边境巡逻人员和军人(任何可能在工作中接触非法芬太尼的人士)接种疫苗。雷米奇说，该公司希望在未来获得涵盖这些群体的紧急使用授权。FDA在新冠疫情期间使用了这类授权，它所需要的明确数据比FDA全面批准要少。

当然，几乎任何服用非法药物的人都面临风险。根据疾病控制与预防中心的数据，近年来，涉及合成类药物(例如芬太尼与可卡因、冰毒或其他兴奋剂混合)的过量用药致死人数暴增。对该机构的临时数据进行的一项分析显示，2023年，过量使用可卡因和合成阿片类药物致死人数从十年前的不到1000人猛增到22000人以上。

拉恩和他的Ovax团队有着宏伟的愿景，希望有朝一日能够将阿片类药物疫苗运用到更广泛人群当中，包括那些沉迷于其他药物的人，甚至是偶尔嗑药取乐的人。拉恩说：“我们想研制出一种针对过量用药的疫苗。这与制造一种成瘾药物完全不同。过量用药不仅影响成瘾者或长期吸毒者，而且影响到了普通人，这个问题有史以来第一次摆在了我们面前。”

广泛的疫苗接种需要人们意识到风险并努力参与其中。一些研究人员怀疑，Ovax提出的这种两针接种方案是否足够。斯克里普斯研究所的化学家让达预计，由于免疫系统通常无法识别芬太尼，可能至少需要三次注射才能建立足够的保护，然后人们需要每六个月左右注射一次加强针。这样的剂量可能会限制最高危人群的使用。让达说，让大量健康人群接种疫苗是不切实际的。他补充说，疫苗和抗体的组合可能有助于治疗阿片类药物成瘾。他说：“我不认为这会成为灵丹妙药。它将成为医疗工具箱中的又一件工具。”

除了这些治疗方法是否有效以及人们是否愿意接种等所有这些不确定因素之外，没有人知道保险公司会对它们施加什么样的承保限制。(大型保险公司CVS Health Corp.表示，它不会对尚未获得正式批准的产品是否在承保范围内妄加揣测。)然后，等到芬太尼疫苗全面推出后，毒枭有可能转而贩卖另一种致命的合成药物。

拉恩意识到了这些挑战，但他表示，无论如何都值得尝试。他正在加快Ovax的上市时间表，争取在明年实现。他说：“现在需要争分夺秒地向这个项目配置大量资本。这是一个登月计划，但这个国家现在就需要这样一个登月计划。”

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