神经网络领域迎新飞跃：科学家为果蝇绘制完整大脑图谱，将彻底改变神经回路的研究范式_新浪财经

近日，Nature 连发 9 篇封面专题论文，介绍了人类首次绘制果蝇完整大脑图谱的新成果，标志着大脑探索迎来新的里程碑。

其中有一篇论文由英国剑桥大学团队完成，并由该校的在读博士生银怡杰担任第二作者。

图 | 银怡杰（来源：银怡杰）

这是第一幅成年果蝇大脑的完整神经元连接图（神经元，即神经系统中的细胞。它给予我们感知、思考、决定的能力）。该连接图基于成年的雌性果蝇重建而成，具有较好的完整性。

相比之前的连接组（如秀丽隐杆线虫、果蝇幼虫或果蝇半脑）有着显著进步，并让一些以前不可能完成的研究成为可能。

和果蝇半脑连接组不同的是，本次连接组包含两个大脑半球、以及所有的传入神经元和传出神经元，故将彻底改变神经回路的研究。

（来源：Nature）

总的来说，所打造的数据集非常有助于人类理解果蝇大脑回路，让人类在理解果蝇大脑的连接性和结构方面迈出了一大步。

未来，神经学家们希望能够以同样的分辨率全面研究人脑。而本次研究果蝇的连接图/连接组，则能让他们为研究人脑积累一些关于复杂神经网络的知识、技术和分析方法。

此外，果蝇和哺乳动物之间存在许多类似的神经回路，例如果蝇的学习与记忆回路，与哺乳动物的小脑非常相似。

尽管无脊椎动物和脊椎动物在神经元形状或连接模式上存在一些差异，但它们的信息处理“基本原理”是大致相同的。

虽然当前的人工神经网络非常强大且应用广泛，但它们存在两个显著缺点：黑箱性质（即无法轻易理解其内部机制）、以及在训练和应用中能耗过高。

相比之下，生物神经网络的能量效率极高。随着人类对于大脑运作方式的了解不断深入，未来有望开发出仿生的 AI 技术或工程技术。

（来源：Nature）

会走、会飞、会唱歌的果蝇

果蝇看起来并不起眼，但它实际上是一个非常有趣的系统，具备许多复杂的能力，比如行走、飞行、学习，求偶时雄性还会对着雌性“唱歌”。

作为科研人员，该团队非常希望了解这种动物的大脑运作机理。

而要理解一个系统的运作方式，最合理的方法之一就是先描绘出它的所有的组成部分、以及这些部分之间的联系。

果蝇的神经网络非常复杂。假如将其比作一座城市的地铁站地图，每一个站点就像是果蝇大脑中的一个神经元，在大城市里，地铁站的数量可能有几百个。

但在果蝇的大脑中，神经元的数量却有约 14 万个。

从一个地铁站坐一站地，或许能够到达少数几个其他站点。而在果蝇的大脑中，一个神经元平均可以直接连接数百个其他神经元，整个果蝇大脑中神经元之间的连接多达约 5000 万次。

构建所有神经元的连接图（即“连接组”），并不是一件新鲜事。

1986 年，英国剑桥大学的一支团队就已绘制出微小线虫秀丽隐杆线虫（C. elegans）的连接组图谱[1]。秀丽隐杆线虫的神经系统仅由 302 个神经元组成。

上述绘制累计分为两步：

第一步，将秀丽隐杆线虫的神经系统切成超薄的切片（约 40 纳米），并对这些切片进行成像。这就像给胡萝卜切片，然后给每一片进行拍照一样。而大脑中的神经元就像一碗面条，密密地堆叠在一起。

第二步，通过观察这些切片重建这些“面条”的形状。对于秀丽隐杆线虫来说，上述研究人员先是打印切片，然后用铅笔在纸上手动追踪每一个神经元，最终累计耗费数年之久才完成绘制。

相比之下，果蝇的大脑虽然比芝麻粒还小，但要比秀丽隐杆线虫的神经系统复杂得多。随着成像技术的发展，科学家终于能对整个果蝇大脑进行成像 [2]。

然而，即使有了计算机软件的帮助，逐片重建果蝇连接组仍然需要耗费大约 4000 个“人年”的工作量。

也就是需要一个人连续工作 4000 年，或者需要 200 个人连续工作 20 年。

幸运的是，近年来 AI 算法帮助人类实现了上述过程的自动化，只留给人类一小部分需要手动完成的工作。

借助 AI 算法的帮助，以及大约 300 位研究者重建神经元的贡献，银怡杰等人在本次研究之中完成了整个成年果蝇大脑的绘制。

（来源：Nature）

除了重建神经元之外，还得针对神经元完成多个方面的注释。

以地图软件为例，获悉每个地区的卫星图像后，人们还想知道哪些建筑是银行、餐馆或住宅，只有这样才能让地图发挥功效。

同样的，对于电子显微图像数据集来说，只有能让科研人员轻松找到先前已被研究的神经元、以及找到其他相关的神经元，才是一个真正有用的数据集。

得到被完整重建、并被注释好的连接组，好比是一份零件清单。所有昆虫神经科学家、以及所有对生物神经网络感兴趣的人，都可以使用这份清单。

同时，连接组的公开也彻底改变了神经环路研究的方式。在过去，绘制神经环路的实验难以实现规模化，即使科研人员投入大量时间和精力，也很难找到某个神经元的所有的连接伙伴。

如今有了连接组之后，相关研究的重点将从环路绘制转为环路解读，这意味着人类距离真正理解果蝇神经网络又近了一步。

在构建假设也就是猜想一个系统的部分原理和部分功能时，连接组能够发挥重要作用。

例如，有研究者 [3] 基于连接组提出假设，认为果蝇头顶上的小眼睛（单眼）与光导运动有关。

此外，通过将该数据集中的神经元注释与之前绘制出的果蝇半脑 [4] 进行比较，银怡杰等人不仅在突触和单细胞水平上证实了大脑之间大部分的相似性，还发现了果蝇学习系统和记忆系统中的某些细胞的个体差异。

（来源：Nature）

“神经元的连接方式就是智慧的体现”

据银怡杰回忆，自从 2018 年学界发布果蝇成虫整脑的原始图像数据之后，包括该课题组在内的许多研究团队，一直在使用手动方式重建神经元。

2020 年，来自美国普林斯顿大学的一支团队，基于 Google 的 neuroglancer 平台，建设了一个能被用于神经元重建的网站：ngl.flywire.ai [5]。

该网站能让人们基于 AI 重建的神经元进行进一步的重建，并让神经元重建的速度大约提高 100 倍。这也给银怡杰等人的本次研究带来了很大帮助。

针对手动重建的嗅觉回路进行分析之后，她所在的团队开始重建更多神经元，并从发育起源和细胞类型等方面，为尽可能多的神经元进行注释。

最终，他们针对果蝇大脑中的所有神经元完成了重建和注释。

尽管这为所有果蝇神经元提供了形状信息，但尚未揭示它们之间的连接方式。

果蝇神经元通过“突触”实现相互连接，而突触是神经元之间的连接点。其中一个神经元可以向另一个神经元，释放一些名为神经递质的化学物质。

领域内的其他研究者使用 AI 算法，预测了数据集中突触的位置 [6]。亦有研究者使用 AI 算法预测了这些突触中的神经递质 [7]。

据银怡杰介绍，神经递质信息对理解信号传播至关重要：如果发送神经元被激活，神经递质决定接收神经元应该被激活还是被抑制。

为了厘清上述问题，结合自动重建、手动重建、神经元注释、突触预测、以及神经递质预测，他们最终构建了完整的、定向的、有符号的、加权的成年果蝇脑神经连接图。

并基于从原始图像数据中提取出的连接图，开展了进一步的分析。

日前，相关论文以《果蝇的全脑注释和多连接组细胞分型》（Whole-brain annotation and multi-connectome cell typing of Drosophila）为题发在 Nature[8]。

图 | 相关论文（来源：Nature）

剑桥大学的菲利普·施莱格尔（Philipp Schlegel）是一作，银怡杰是二作。

美国佛蒙特大学戴维·D·博克（Davi D. Bock）教授和英国剑桥大学格雷戈里·S·X·E·杰夫里斯（Gregory S. X. E. Jefferis）教授担任共同通讯作者。

银怡杰表示，一旦获得了首个果蝇的连接组，收集更多的连接组学数据集也会变得更加容易。

也就是说本次数据集等于提供了一个基准，能被用于对比未来的数据。

例如，研究人员可以借此研究果蝇大脑在学习时、或患病后所发生的变化，或者研究雌雄果蝇之间的差异。

同时，还可以在类似的物种之间进行比较，例如蚊子的大脑与果蝇的大脑有多相似？为什么蚊子会被人的味道吸引而果蝇不会？

“当然，我们也希望将这一研究拓展到体积更大的脑的研究中，比如拓展到小鼠大脑或人类大脑的研究里。”她说。

同时，她认为神经元的连接方式就是智慧的体现。如果知道如何安排各个单元之间的连接，就可以设计出一个既美观又节能的系统，从而高效地完成相关任务。

“因此，未来在获得博士学位之后，我希望继续从事解读生物神经网络或人工神经网络的研究，在学术界或者工业界、以及在国内或在国外都可以。”银怡杰说。

参考资料：

1.White JG, Southgate E, Thomson JN, Brenner S. 1986. The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 314:1–340. doi:10.1098/rstb.1986.0056

2.Zheng Z, Lauritzen JS, Perlman E, Robinson CG, Nichols M, Milkie D, Torrens O, Price J, Fisher CB, Sharifi N, Calle-Schuler SA, Kmecova L, Ali IJ, Karsh B, Trautman ET, Bogovic JA, Hanslovsky P, Jefferis GSXE, Kazhdan M, Khairy K, Saalfeld S, Fetter RD, Bock DD. 2018. A Complete Electron Microscopy Volume of the Brain of Adult Drosophila melanogaster. Cell 174:730-743.e22. doi:10.1016/j.cell.2018.06.019

3.Dorkenwald S, Matsliah A, Sterling AR, Schlegel P, Yu S, McKellar CE, Lin A, Costa M, Eichler K, Yin Y, Silversmith W, Schneider-Mizell C, Jordan CS, Brittain D, Halageri A, Kuehner K, Ogedengbe O, Morey R, Gager J, Kruk K, Perlman E, Yang R, Deutsch D, Bland D, Sorek M, Lu R, Macrina T, Lee K, Bae JA, Mu S, Nehoran B, Mitchell E, Popovych S, Wu J, Jia Z, Castro MA, Kemnitz N, Ih D, Bates AS, Eckstein N, Funke J, Collman F, Bock DD, Jefferis GSXE, Seung HS, Murthy M. 2024. Neuronal wiring diagram of an adult brain. Nature 634:124–138. doi:10.1038/s41586-024-07558-y

4.Scheffer LK, Xu CS, Januszewski M, Lu Z, Takemura Shin-ya, Hayworth KJ, Huang GB, Shinomiya K, Maitlin-Shepard J, Berg S, Clements J, Hubbard PM, Katz WT, Umayam L, Zhao T, Ackerman D, Blakely T, Bogovic J, Dolafi T, Kainmueller D, Kawase T, Khairy KA, Leavitt L, Li PH, Lindsey L, Neubarth N, Olbris DJ, Otsuna H, Trautman ET, Ito M, Bates AS, Goldammer J, Wolff T, Svirskas R, Schlegel P, Neace E, Knecht CJ, Alvarado CX, Bailey DA, Ballinger S, Borycz JA, Canino BS, Cheatham N, Cook M, Dreher M, Duclos O, Eubanks B, Fairbanks K, Finley S, Forknall N, Francis A, Hopkins GP, Joyce EM, Kim S, Kirk NA, Kovalyak J, Lauchie SA, Lohff A, Maldonado C, Manley EA, McLin S, Mooney C, Ndama M, Ogundeyi O, Okeoma N, Ordish C, Padilla N, Patrick CM, Paterson T, Phillips EE, Phillips EM, Rampally N, Ribeiro C, Robertson MK, Rymer JT, Ryan SM, Sammons M, Scott AK, Scott AL, Shinomiya A, Smith C, Smith K, Smith NL, Sobeski MA, Suleiman A, Swift J, Takemura Satoko, Talebi I, Tarnogorska D, Tenshaw E, Tokhi T, Walsh JJ, Yang T, Horne JA, Li F, Parekh R, Rivlin PK, Jayaraman V, Costa M, Jefferis GS, Ito K, Saalfeld S, George R, Meinertzhagen IA, Rubin GM, Hess HF, Jain V, Plaza SM. 2020. A connectome and analysis of the adult Drosophila central brain. eLife 9:e57443. doi:10.7554/eLife.57443

5.Dorkenwald S, McKellar CE, Macrina T, Kemnitz N, Lee K, Lu R, Wu J, Popovych S, Mitchell E, Nehoran B, Jia Z, Bae JA, Mu S, Ih D, Castro M, Ogedengbe O, Halageri A, Kuehner K, Sterling AR, Ashwood Z, Zung J, Brittain D, Collman F, Schneider-Mizell C, Jordan C, Silversmith W, Baker C, Deutsch D, Encarnacion-Rivera L, Kumar S, Burke A, Bland D, Gager J, Hebditch J, Koolman S, Moore M, Morejohn S, Silverman B, Willie K, Willie R, Yu S, Murthy M, Seung HS. 2022. FlyWire: online community for whole-brain connectomics. Nat Methods 19:119–128. doi:10.1038/s41592-021-01330-0

6.Buhmann J, Sheridan A, Malin-Mayor C, Schlegel P, Gerhard S, Kazimiers T, Krause R, Nguyen TM, Heinrich L, Lee W-CA, Wilson R, Saalfeld S, Jefferis GSXE, Bock DD, Turaga SC, Cook M, Funke J. 2021. Automatic detection of synaptic partners in a whole-brain Drosophila electron microscopy data set. Nat Methods 18:771–774. doi:10.1038/s41592-021-01183-7

7.Eckstein N, Bates AS, Champion A, Du M, Yin Y, Schlegel P, Lu AK-Y, Rymer T, Finley-May S, Paterson T, Parekh R, Dorkenwald S, Matsliah A, Yu S-C, McKellar C, Sterling A, Eichler K, Costa M, Seung S, Murthy M, Hartenstein V, Jefferis GSXE, Funke J. 2024. Neurotransmitter classification from electron microscopy images at synaptic sites in Drosophila melanogaster. Cell 187:2574-2594.e23. doi:10.1016/j.cell.2024.03.016

8.Schlegel P, Yin Y, Bates AS, Dorkenwald S, Eichler K, Brooks P, Han DS, Gkantia M, dos Santos M, Munnelly EJ, Badalamente G, Serratosa Capdevila L, Sane VA, Fragniere AMC, Kiassat L, Pleijzier MW, Stürner T, Tamimi IFM, Dunne CR, Salgarella I, Javier A, Fang S, Perlman E, Kazimiers T, Jagannathan SR, Matsliah A, Sterling AR, Yu S, McKellar CE, Costa M, Seung HS, Murthy M, Hartenstein V, Bock DD, Jefferis GSXE. 2024. Whole-brain annotation and multi-connectome cell typing of Drosophila. Nature 634:139–152. doi:10.1038/s41586-024-07686-5

排版：刘雅坤