王树涛：从0到1的突破！向免疫细胞学习，活捉癌细胞_新浪财经

专题：2023年CC讲坛

　　主题为“和而不同，思想无界”的CC讲坛第57期演讲2023年12月16日在北京举行。来自中国科学院理化技术研究所博士生导师王树涛研究员出席，并以《从0到1的突破！向免疫细胞学习，活捉癌细胞》为题发表演讲。

　　大家好，我是王树涛。我们团队在过去的十二年里，主要是做仿生科学研究的，通过向自然学习来研究自然界中的像壁虎、树蛙还有一些蚂蟥及细胞界面的粘附行为。

　　为什么？因为研究了这些之后才能带给我们一些新的东西。咱们的老祖宗有道生一二，二生三，道法自然。发现自然界中有意思的现象，荷叶出淤泥而不染，蜘蛛可以喷丝，壁虎可以在墙上走，然后来发展新的材料，像是飞机，像是木工用的锯，还有一些尼龙粘扣等等。也可以带来一些新的技术，向自然学习，一直是科技创新的重要的路径。

　　但当有一天我看到了这样一张图片，就是癌症巡礼40周年，在《Science》上把整个癌症发展的历程讲了一下，癌症已经在过去的这段时间里成为威胁人类健康的重要的疾病，但是也给了我们一些希望，有癌症的早发现可以挽救更多的生命，让更多的病人存活下来。于是我们团队在仿生科学的研究中，也由兴趣的驱动向需求的牵引在转变，希望做一些真正的为社会带来有意义的工作。

　　于是我们走向临床来找问题。其实我是2007年从中国科学院的化学研究所学纳米技术，纳米材料，物理化学毕业的，遇到这个问题之后就在想，我也应该到临床上去找真的问题，于是就开始了我癌症研究的历程。到了医院之后就知道了，要判断一个病人是否得了恶性的肿瘤，也就是大家常说的癌症。通常的黄金的标准是做手术，把一个组织取下来，看看有没有癌变，这种我们叫做活检。能不能有伤害性更小的办法？像是每个人出生，就在没有意识的情况下会抽血，做血液检查，如果是血液检查能来做这个事儿就更好了。

　　于是我们就在找测什么是必须要测的，像是男性的前列腺癌，40岁以上的男性每年就会去做体检，然后测一个叫前列腺蛋白抗原的PSA，它就是癌症，前列腺癌的指标了。有前列腺炎增生肥大跟前列腺癌这个指标都会有所提高，不是那么准，到底怎么能更准一些？

　　在2007年的时候，偶然有一个机会知道了循环肿瘤细胞，这是一个非常古老的发现，在血液中非血液细胞的存在，是1869年澳大利亚的医生艾斯沃斯教授发现的，一个医生在一个士兵尸检的过程，发现他血液中有不属于血液细胞的上皮细胞，这就是最早发现的循环肿瘤细胞也就CTC。

　　一般的图是一个癌症转移的图片，有原发肿瘤脱落，一部分细胞沿着循环系统，像是血管或者淋巴道来找到一个新的部位，形成新的肿瘤，这个过程叫癌症转移，良性的肿瘤直接切掉就好了，恶性的就很麻烦。

　　如何检查他们，于是循环肿瘤细胞就作为了一种癌症的标识物，在2004年首先被大家认知到可以来做癌症的标识物，这个时候美国FDA通过了第一个全球的标准，就是用磁珠来识别癌细胞，这里它是用2微米的磁珠，然后接上几个纳米的抗体来识别20微米的癌细胞。

　　这个图看上去是能说明这个问题很清楚，但实际上在尺寸上是错误的，他只关注了分子水平的问题，要2个微米到20个微米，它都放不到同一个图片上，还有2个纳米像小茄子一样大小的抗体在那里，更不可能在一起。

　　那一个2微米磁珠去碰20微米癌细胞的时候，那不就相当于一个光滑的乒乓球去碰一个刺猬，几个识别位点会很少的，所以这个技术到2016年前夕，差点就把全球这个领域给带到沟里去了，已经跟临床很难建立明确的联系，那怎么办呢？

　　当我们看到真正癌细胞长什么样的时候，我们有了不同的想法，大家可以看，不管是乳腺癌、肺癌、前列腺癌这些细胞表面都有一些纳米状的结构，而丝状的尾足褶皱还有不规则的凸起，而传统的磁珠设计中完全忽略了这一点，我们团队做仿生的，于是我们就找到仿生的生物的界面，到底免疫细胞跟癌细胞是怎么作用的？

　　当我们看到这个图片的时候，心里就有了不同的想法，传统的光滑磁珠只靠抗体这个事儿，为什么那么低的分辨率选择性，因为他忽略了结构问题，于是我们就提出了一种新的设计理念，就是生物芯片这个界面应该怎么设计，应该打破传统上只靠分子识别这个事儿。

　　我们团队把分子识别与结构匹配界面双重识别的概念提出来了，这样就可以高效率的来把癌细胞抓出来，并且为了后续的单细胞分析和单细胞的药物筛选，我们需要活捉癌细胞，于是我们发展的芯片，那么下面就用这个简单的示意图来告诉大家我们的设计理念。

　　刚才是光滑来识别癌细胞，我们用了纳米结构，让这种2纳米结构跟癌细胞表面的那些纳米结构是相匹配的，这个事就好办了。于是我们利用过去30年里，那些化学家、材料学家、物理学家发展的各种纳米结构可以是氧化物的，可以是金属的，可以是高分子的，可以做成线纳米的管，还有纳米的分型结构。并且还可以把分子不同的识别分子揪上来，这都是传统的认知，那两个一结合就带来了全新的0到1的新的技术。

　　举一个简单的例子，大家都用过牙刷，在牙刷状结构的100纳米直径几个微米高度的纳米线的阵列上修饰上抗体，我们就可以从上亿的血液细胞中找出衡量的只有几个的癌细胞，就好比大海捞针，我们可以做到相对平的表面的少的微乎其微，这个是我们同学做的一个图片。

　　张鹏超老师了现在在武汉理工大学，这是他当时做的一个纳米的分型术，像树状的结构可以来抓到癌细胞，特别像我们踢足球的世界杯的奖杯，那么可以把它抓下来。怎么能保证它是活的，这就要需要新的化学的知识进入，于是我们在世界上首次提出了可以活捉癌细胞的平台，把这些智能响应的分子的材料放在了芯片上，活捉了癌细胞，然后再让癌细胞保持活性的情况下，再放出来，用作后续的药物筛选。

　　为什么做这个事儿？一个癌症患者他可能面临20多套的治疗方案，到底哪种治疗方案是有效的，如果是一套一套的在病人身上试，带给病人的痛苦就太大了，既有精神的痛苦，又有经济的损失，如果能在体外来做，那就更好了。

　　这是一个单细胞的阵列芯片。刚才说的那些单细胞筛选可以在这上面完成。这项技术虽然2016年的时候，整个临床结果不太好，但是在我们这些技术的新兴的技术的启发下，也逐渐让它成为了社会关注的热点，MIT的评价，美国也认为是可观望的十大新兴技术之一，有这个之后就好办了。我们跟医生朋友们讲怎么用到临床上去，其实我最早的理想就立马能不能加入到常规的每年的体检，如果是能做常规的体检，这个是最好的状态了。

　　男性前列腺癌，女性乳腺癌体检，经过几年的努力，这个事不容易来做。因为每一位医生要遵循医生的临床诊断指南，它才能把新的技术用到临床上，以对病人负好这个责任。我们想怎么办？这里必须找到临床症的问题。

　　还是以前列腺癌为例，我特意拿了一个苹果，插了很多的牙签，前列腺我为了让大家接受，我说的他更小了一些，其实他从蛋黄大一直到小橘子那么大，差不多这是一个变化的范围，基本上就是这么大。苹果是为了我扎的时候方便。因为男性在50岁以上，前列腺增生肥大炎症等等就都出来了。它的指标就是前列腺蛋白，刚才我也说了就PSA，这个PSA它有一个挥区问题，就小于4纳克每毫升的时候，认为这个病人是认为人是健康的，还不能称之为病人。

　　当大于10纳克每毫升的时候，医生直接建议病人去做穿刺活检，然后去做核磁，但是其实有百分之六七十的病人都在 PSA灰区的地方4~10纳克每毫升之间，如果是为了避免病人误诊，一般会建议去做穿刺活检。

　　那活检对于一个前列腺来讲，最少最早期要插13针，上下左右现在可以最多插到40针，大家可以想象0.5毫米直径的一个针来取组织带来的痛苦就不言而喻了。也有可能带来转移，该怎么办？有没有好的办法，能不能抓刚才的进入循环血液系统的这些肿瘤促细胞出来，帮助诊断真的解决临床的难题。

　　于是我们经过近10年的努力，与北医三院来合作的，我们把临床的诊断率从58%提高到了91.7%，大家知道58%全球的平均统计，PSA的准确率在25%，咱们北医三院医生的水平很高了，结合核磁能到58%，这就已经很了不得，我们再结合CTC的检查能到91.7%。

　　2021年也获得了北医三院临床研究的三大突破之一。这对于我们一个做材料的团队来讲，做化学的团队来讲，已经很荣幸了，也坚定了我们走向临床，为临床解决问题这条路子。同年北京的10家医院也都到了理化所，跟我们团队共同启动了临床诊断研究的多中心的项目。

　　其实临床指南是面对全国来公开的，每个医院都可以参考指南来做，那么我们技术现在正在做市场化的推广，我的合作单位有很多了，像北医三院，北京的还有肿瘤医院的，北大医院的301都有我们的合作者，在上海也有在广州的中山大学附属医院，海南省的海口大健康集团都是我们的合作者。

　　如果大家有这种不实的需求，当然不希望有，但万一有的话也可以联系我，或者是通过付老师都可以到我们的合作者那里去做。谢谢。

　　在2022年有疫情的情况下，我们仍然完成了近200例病例，临床的前列腺癌早期的诊断率在93%~95%，这真的为男性带来了福音，也因此被写入了中国临床肿瘤学会常见恶性肿瘤诊疗的指南，和中国泌尿外科和男性疾病诊断治疗的指南。也在北京市和青岛市政府的支持下，我们把两台设备做出来，一个是癌细胞的捕获仪器，一个是成像的分析仪器以及试剂盒。

　　那么希望在未来的一段时间，经过市场的运作，真的走进千百家医院真的帮助病人。这个系统其实主要是用在医院，或者是比较前沿交叉研究的实验室，或者是体检机构，它的应用的适应症范围其实不局限于前列腺癌，因为前列腺癌是一个临床我们马上就要做的。

　　还有很多其他的癌症，像食管、肝、肺、宫颈、胃肠道等等，这些也都有相应的临床的难点。可能这些新的标志物的介入，也会为大家解决临床的问题提供新的方案和思路。

　　实际上在2023年，我们已经对5种上皮类癌症，像是我说的肝癌、膀胱癌等等已经做了，它的捕获效率都在90%以上。这里可能结合分子水平或者是核酸水平的检查，对临床的诊断，把他的时间再提前，并且如果是术后也可能帮助病人帮助医生来指导用药，来帮助病人减少复查，必须用核磁或者是CT这种放射性比较大的手段来做检查，这对病人就太重要了。有一些其他的癌症种类也在进一步的实验当中。

　　这里其实有两个办法，一个刚才我是像牙刷一样，其实更像是咱们很讨厌苍蝇，一般家里会现在可能很少了，在十几年前家里都会放捕蝇纸，这些芯片上修饰的蛋白或者抗体或者识别分子，它就相当于捕蝇，实际上是癌细胞被诱惑过来主动的抓伤。

　　因为我们做的材料毕竟是一个死的材料，实际上是这样一个过程，但是我们也把美国人做的光滑的磁珠，我们把它变成了像刺猬一样的磁珠，这个磁珠就可以来主动的抓取了，我可以给他加磁场，让他去碰癌细胞，正好这样就可以碰在一起，基本上这两种方式来做。

　　其实这是一个很有意思的数学问题，90%和100%是一个概率问题，在医学上大家一般不喜欢讲100%，因为个体差异性太大，我想90%，我们现在做到95%的，有的时候也能做到100%，但是因为癌细胞每一个病人，他的癌细胞表面表达的分子不一样，这表达蛋白也不一样，含量也不一样，100%我们不敢说，但是90%还是可以讲的，它会结合一种或者两种蛋白，共同的捕获特异的某一种癌细胞，一般在临床上这样来做。

　　那么对于搞科学研究的，我们一般认识一个自然的现象，做的新材料发展一些技术，用下来之后，我们还要进一步的理解，到底对我们的知识，对我们的后人能不能有什么启发。这里我们就对这种复杂的细胞界面提出了新的认识。学过化学的人都会知道，一般当两个分子相互作用都会有一个能量的变化。美国哈佛大学的教授，他把这个认识在1998年提升了一个层次，说细胞的细胞接触从单个点可以变成多个点，于是把这个理论的公式就往前推进了一步。

　　其实刚才我们已经知道了细胞不是两个曲面的结合，它是多个点的结合。于是我们想我们中国科学家也可以把自己的认识来加到基本的理论上来，我们把结构的认识加进来，于是我们进一步的将认识提高到了理论的层次。

　　回国这十二年的时间里，我们的团队从临床的需求到需要做这个事儿，提出我们自己对科学的认知的新概念，就是分子识别和结构匹配二者的协同，双重识别，一直到发展材料发展的试剂盒，到能够帮助医生来作出判断的临床的诊断指南。

　　抽了病人血之后，芯片上有1到2种蛋白抗体，来识别癌细胞表面的抗体，然后我再会引入第三种或第四种抗体，用光学的办法把癌细胞点亮，让医生或者是检测的人员在显微镜下可以看到癌细胞在那里亮。

　　再神奇一点，可能如果我做一个像血液透析一样的装置，给病人挂上，理想的话就可以把病人身上的负责转移的这些癌细胞给它抓出来，定期的清理这个装置，如果将来我们做成了，就为癌症治疗的手段又提供了一个新的方案。

　　我觉得有这样一个机会让我在这里向大家来讲述我们的故事，也希望如果有机会听到的更多的中小学生或者是大学生研究生加入到为人类健康而进步发展的这条路上来，做交叉学科的研究，向临床的难题要问题，用仿生科学的理念来发展新的技术，来产生新的知识，做我们中国人自己该做的事情，做我们中华文化的传承者，用中华文化的哲学思想来指导我们现代科学技术的进步和发展。谢谢我的合作者，谢谢基金的支持，感谢大家，感谢CC讲坛。