高磊：逆袭，也许从表观遗传始_新浪财经

　　主题为“和而不同，思想无界”的CC讲坛第54期演讲2023年6月17日在北京举行。来自中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）青年研究员高磊出席，并以《逆袭，也许从表观遗传始》为题发表演讲。

　　我是来自中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）的青年研究员高磊，我今天的演讲题目是《逆袭，也许从表观遗传开始》。

　　我首先想问大家几个问题：在我们生活当中，有的人是单眼皮，有的人是双眼皮，而有的人会卷舌头，另外一部分人都不会，像我就不会；而且我们每个人都有各自的血型，像有人是A型，有的人是B型，有的是O型血，是什么因素决定了我们的这些特征？

　　大家可能会告诉我，这是由于我们的基因信息来决定的。

　　还有一些问题就是，我们的长相和我们的父母都特别像，而且种瓜会得瓜，种豆而得豆，那么这些是什么原理？

　　这些就是一些比较经典的遗传学现象，因为基因的信息从父母那一代能够传递到我们这代，所以经典的遗传学认为基因的信息是可以遗传的，而且是由先天的因素决定的。

　　但是在我们生命开始的那一刻，我们的基因信息就已经被确定下来，它决定了我们的各项特征，但是在我们的人体当中有各种各样的细胞，这些细胞其实最开始的时候都是来源于一个受精卵，为什么来源于受精卵的这些细胞，它们都具有相同的基因信息，但是会呈现出不同的形态，发挥不同的功能？

　　比如说我们的神经细胞，会具有多个触手的结构，能够介导神经电信号的传导；而像我们的肌肉细胞，它却展现出一个梭形结构，能够具有运动和收缩的能力。

　　另外在我们的生活中约有千分之四的人属于同卵双胞胎，同卵双胞胎几乎具有一模一样的基因信息，但是他们在一些性格以及健康状态上却存在一定的差异。

　　人口统计学的一些结果显示，同卵双胞胎当中如果一方得病，另外一方得相同疾病的概率并不是百分之百，如果双方都得二型糖尿病的概率只有50%。

　　既然我们的基因信息能够决定我们的各项生命特征，为什么基因信息完全一样的细胞或者个体，却能够展现出不一样的特性呢？所有的这一切都和表观遗传有关。

　　那么什么是表观遗传呢？我们知道汽车的设计图纸，它不是一个运输的工具，只有根据汽车图纸生产出汽车才能够载客载物，起到交通运输的功能。

　　类似的，我们的基因信息其实也并不能够直接参与我们的生命活动，基因的信息必须被解码，形成蛋白质，这个蛋白质才能够发挥生命活动调控的作用，例如必须将胰岛素进行解码，产生胰岛素蛋白才能够降低血糖，所以说我们的基因信息要发挥作用，第一步就必须要把它解码，形成蛋白质才行。

　　接下来我想给大家一个选择题，我给大家一些黑米、大豆、薏米以及红豆去做早餐饮品，可能有的人会考虑选择黑米和大豆来制作黑米豆浆，而另外一部分人可能会选择使用薏米和红豆来制作红豆薏米浆。其实我们每个人都具有相同的食材，但是如果我们选择使用不同的食谱的话，就能够制作出不同的饮品。

　　在我们的细胞当中总共大约有两万多基因，包括一些胰岛素基因、神经递质基因、还有一些血红蛋白基因，但是不同的细胞可能会选择去解码不同的基因的组合，比如说有些细胞会选择性地解码胰岛素基因生产胰岛素，但是它不会去解码神经递质相关的基因，这些细胞就是胰岛细胞，而另外的一些细胞会考虑去解码神经递质相关的基因，但不会解码胰岛素或者血红蛋白相关的基因，这些细胞就是神经细胞，所以在这一个过程当中，细胞可以选择性去解码一些基因的组合，这个就是表观遗传。

　　表观遗传其实就像一个食谱一样，它不会改变我们基因的信息，但是它能够选择性地去调控哪些基因被解码，然后发挥身体的功能。

　　在我们的细胞当中有哪些表观遗传的信息呢？在DNA双螺旋结构被发现之后，我们知道基因其实是一段DNA的片段，基因的信息主要有A T C G这四种碱基组合，不同的基因就会具有不同的A T C G的排列组合，而我们的DNA则像毛线团一样，它能够围绕着一种被称作组蛋白的蛋白质，形成叫核小体的结构，核小体的结构能够首尾串联，然后经过折叠和压缩，形成染色体的结构，染色体其实更像一件毛衣一样，它会分布在我们细胞的细胞核当中。

　　那么我们可以看到在染色体这件毛衣上，除了有毛线这些组分之外，还会有一些各种各样的装饰物，那么这些装饰物其实就属于表观遗传的信息。

　　在细胞当中这种装饰物主要是什么东西？我们的一些研究发现，细胞内的这种装饰物主要是一些化学基团修饰，包括一些甲基化、乙酰化以及泛素化等其他的化学修饰。

　　这一些化学修饰主要分布在我们染色体DNA以及组蛋白上，就如同一个基因解码的红绿灯，它告诉这个基因是否需要解码出来，比如说在我们的DNA上会存在甲基化的修饰，被甲基化修饰的DNA，会告诉这一段DNA上的基因不要被解码形成蛋白质，那么在组蛋白上也会存在这种甲基化的修饰，组蛋白上的这种甲基化修饰有可能会导致染色体变得十分的紧密，这种紧密的结构就如同一个毛线团一样，导致埋藏在里面的基因无法被暴露出来，无法解码形成蛋白质。

　　但是染色体还存在另外的一些修饰，比如说一些乙酰化的修饰，这种乙酰化修饰的染色体会变得十分的松散，我们将它称作为“开放染色体”，它上面的基因就会被暴露出来，很容易被解码形成蛋白质，然后调控我们的生命活动。

　　当然我们的细胞内还会存在其他类型的表观遗传修饰，这里我就不做过多的介绍。

　　表观遗传的信息它是如何产生的？在我们的细胞内，以组蛋白的甲基化或者乙酰化修饰为例，细胞内会存在一类被称作“书写笔”的蛋白质，包括甲基转移酶以及乙酰酶，这些蛋白能够把表观遗传学的这种化学修饰加到我们的DNA或者组蛋白上面；在我们的细胞内还会存在另外的一类被称作“橡皮擦”的一些蛋白质，包括去甲基化酶、去乙酰化酶，这一些蛋白质可以将DNA或者说组蛋白上的一些表观遗传修饰能够拆除掉。

　　在我们整个生命历程当中，这些表观遗传信息是否和我们的遗传信息一样，是保持不变的呢？

　　我们知道我们人体的生命是起源于精子和卵细胞结合形成受精卵，通过不断地细胞分裂，形成2-细胞、4-细胞、8-细胞、桑椹胚和囊胚，人类胚胎在第六周的时候，就能够产生神经系统和四肢系统。

　　我的一部分研究工作就解析了早期人类胚胎发育过程当中，一些表观遗传修饰是否会发生变化。

　　其中的一项研究通过分析在我们的人类胚胎发育的过程当中，染色体上被打开的这些区域的数量。我们发现随着人类胚胎的发育的进程，从2-细胞到4-细胞，再到囊胚这个过程当中，染色体上被打开的区域的数量是逐渐增多的，可以看到在2-细胞和4-细胞阶段，人类的染色体上被打开的区域很少，但是在8-细胞的时候，被打开的染色质的区域的数量有一个显著的增多，导致的结果是什么？

　　我们人类胚胎，在2-细胞和4-细胞阶段，其实很少基因被解码出来，但是在8-细胞阶段，由于大量的染色质被打开，所以会有大量的基因被解码产生蛋白质，那么这些产生的蛋白质就能够调控我们的胚胎的发育过程。

　　另外，我们也对比了8-细胞胚胎以及6周胚胎的一些组蛋白乙酰化修饰的差异，我们发现在一些神经相关的基因，比如APP基因，它在8-细胞的胚胎当中，组蛋白上是没有乙酰化修饰的，但是当这个胚胎发育到第6周的时候，发现这些基因上会带有组蛋白的乙酰化修饰，这些组蛋白的乙酰化修饰就能够告诉基因，需要在这个时期正确地去被解码，形成蛋白质，然后调控人类的神经系统的发育过程。

　　我们胚胎当中的这些表观遗传信息是否能够像我们的遗传信息那样，可以从我们的父母那里遗传下来？

　　为了回答这个问题，我们研究了小鼠胚胎里面的组蛋白乙酰化的表观遗传修饰，我们发现，在小鼠的受精卵当中，会存在不同长度的染色体的区域，会带有这种乙酰化的表观遗传修饰，我们与小鼠的卵细胞和精子的这种组蛋白的乙酰化修饰进行了对比，我们发现在小鼠的这种受精卵里面，它的组蛋白乙酰化这种信息，有一部分是遗传自于卵细胞以及精子，当然也有一部分是在胚胎受精之后重新建立了。这一个结果也已经告诉我们，其实我们的表观遗传信息是有一部分能够从我们的父母那里继承而来的。

　　所以我们能够 Get到一个点，就是表观遗传相比于我们的经典遗传来讲，它不会去改变我们的基因信息，它属于我们的基因序列信息之外的一些修饰。

　　由于表观遗传具有一定的遗传性，所以表观遗传信息它是受到一定的先天因素的影响，但是更多的表观遗传可能会被后天外界环境所影响，导致表观遗传在我们人类整个生命的历程当中会发生动态的变化。

　　这种动态变化，伴随着我们整个一生，包括我们早期胎儿怎么生长产生各种器官，而且还伴随着我们整个衰老的过程。

　　现在的最新研究也是证明了正是表观遗传的这种改变，驱动了人类的衰老进程。

　　对表观遗传的初步认识也带给了我们一些思考，由于表观遗传的这种可变性，所以我们日常生活、生活方式中，方方面面都可能会影响我们的表观遗传，包括饮食、睡眠和运动。

　　这些方面对表观遗传的改变，可能会影响我们人体的整个生命健康。

　　我国自2010年开始，就已经在全国范围内向育龄的妇女推广叶酸的补充剂，之所以会出台这项政策，是因为在孕前以及孕早期去补充叶酸的话，可以有效预防70%以上的神经管畸形儿的产生。

　　叶酸，它也被叫做维生素的B9，是一种水溶性的维生素，叶酸主要来源于我们食物当中的水果、蔬菜以及动物肝脏等食物。我们的人体在摄入叶酸之后，叶酸会经过叶酸循环以及甲硫氨酸循环，产生S-腺苷甲硫氨酸这种代谢产物，这个代谢产物其实是我们细胞内DNA甲基化、组蛋白甲基化这些表观遗传修饰的供体的来源，它会为这些修饰提供甲基化的基团。

　　所以说在整个胚胎发育的早期，如果叶酸缺乏，就会导致细胞当中一些关键的基因上 DNA甲基化以及组蛋白的甲基化的修饰紊乱，从而导致这些基因的解码发生异常，使得胎儿的神经管闭合发生异常，最终导致无脑儿以及脊膜膨出，严重的影响新生儿的身体质量。

　　由于这种表观遗传修饰，很多都是来源于我们食物当中一些微量元素，所以我们需要在日常的生活中合理的膳食，均衡营养，以为这种细胞内的各种表观遗传修饰提供足够的来源，以维持这个表观遗传修饰信息的稳定性。

　　在自然界当中也会存在一些饮食影响，通过表观遗传影响生物特性的一些案例，一个比较经典的案例就是蜜蜂。

　　在整个蜜蜂的种群里面，只有一个蜂后，然后还有很多的工蜂，其实蜂后和工蜂都属于雌性的蜜蜂，但是蜂后它具有繁殖的能力，而工蜂主要是负责一些花蜜采集的工作，那是什么原因导致同样是雌性的蜜蜂，但是会出现蜂后和工蜂的差异？

　　现在的研究指出，是因为蜂后在出生之后就开始食用蜂王浆，而工蜂它们在出生之后，只有前几天才会食用蜂王浆，后面的生活当中主要是通过饮食蜂蜜来维持生活。

　　食用蜂王浆之后，就会导致一些蜜蜂能够改变它的DNA甲基化的模式，从而导致最终食用蜂王浆的能够有效发育出具有活性的卵巢结构，所以它们会具有比较强的繁育能力，但是食用普通的蜂蜜，卵巢结构的发育是受到影响的，不能够产生很好繁育能力。

　　由于手机等电子产品的普及，加上一些工作压力的繁大，所以会导致现在的年轻人很容易养成熬夜的习惯，严重影响整个人体的睡眠质量。过去有一些研究也已经指出，睡眠的缺乏会导致细胞内DNA甲基化、组蛋白修饰紊乱，从而导致相对应的调控的一些基因的解码发生异常，最终会导致人体的认知能力的衰退以及代谢紊乱等异常，所以在日常生活中，我们应该养成比较良好的作息习惯，以保证充足的睡眠。

　　那么保持积极乐观的生活态度，是否会通过表观遗传对我们产生影响？

　　5-羟色胺，它是一种神经的传递素，它能够调节我们的睡眠作息，还有我们的食欲等各方面生命活动。5-羟色胺的水平其实是与我们的快乐情绪有关的，如果大脑当中5-羟色胺水平很高的话，这个人就比较容易变得很兴奋很快乐。最新的研究也表明，在组蛋白上面会存在这种5-羟色胺化的表观遗传修饰，它能够影响我们神经元当中一些神经相关基因的解码，最终会促进大脑中枢神经系统当中神经元的产生以及功能。

　　所以在我们日常生活当中，如果能够保持比较积极乐观的生活态度的话，它会通过表观遗传去影响我们整个神经系统的功能，会对我们的认知能力有很大的改善。

　　由于现在父母工作比较繁忙，所以有可能父母回家之后已经很累，会忽视给孩子陪伴的时间，那么缺乏父母的关爱，是否会对孩子的成长有影响？

　　2018年有一项研究给了一些提示，这项研究非常有意思，他们通过将一些刚刚出生的小鼠分成了两组，一部分刚出生的小鼠是由母鼠来照顾的，另外一部分小鼠会将它与母鼠分离，减少母鼠的关爱时间。

　　有意思的是，发现缺乏母鼠关爱的小鼠，在出生之后一周的时候，参与DNA甲基化修饰的蛋白的表达水平有一个显著的下降，这个下降就会导致缺乏母爱的小鼠，它的DNA上有很多区域的DNA甲基化会发生缺失，其中有一部分基因被称作“跳跃基因”，这个跳跃基因如果丢掉了这种DNA甲基化修饰，它就会像一个捣乱分子，它能够破坏其他基因的功能。

　　另外的对这种缺乏母爱的小鼠做了后续的调查研究，会发现缺乏母爱的这些小鼠在成年之后会表现得更加的焦虑。

　　我们可以看到这个图里面展示了一个有母爱关怀的小鼠，在一个开阔的环境当中，它的运动的轨迹，它比较容易在开阔的环境当中去探索中间比较陌生的区域；但是缺乏母爱的话，就会发现小鼠会比较偏好在开阔的环境当中，在一些角落里面活动。

　　如果小孩从小就缺乏父母的关爱的话，会导致小孩的一些表观遗传修饰的一些变化，这个过程可能也会影响小孩的性格以及神经的认知行为。

　　既然外界的因素，一些不良的习惯以及饮食或者情绪，都可能会改变我们的表观遗传，这种改变除了会影响我们自身之外，是否会影响我们的子代或者说我们的后代？最新的一项研究给了我们一个答案。

　　在这一项研究工作中，通过一些生物学的技术去将小鼠的Ankrd26和Ldlr 这两个基因的DNA的甲基化的表观遗传修饰做了一个改变，在正常的小鼠当中，这两个基因是处于没有被DNA甲基化修饰的，但是通过这种生物学技术的改造，会使得这两个基因它的序列不改变，但是它的甲基化水平发生了变化，从未甲基化变成了甲基化修饰。加上甲基化修饰之后，这两个基因的解码就会被干扰，所以这两个基因就不会被表达出来，最终就会导致小鼠产生肥胖以及高胆固醇等生理的异常。

　　接着科研人员就将小鼠做了多代的繁衍，然后发现这些小鼠产生的后代当中，每一个小鼠都会带有这种DNA甲基化异常的修饰，同时这些小鼠也会表现出肥胖以及高胆固醇等生理的异常。

　　这个实验告诉我们，外界因素对于我们表观遗传的改变，其实是有很大可能性能够遗传到我们的子代，影响我们子代的身体健康的。

　　回到我们最开始的问题，为什么同卵双胞胎他们具有完全一样的基因信息，但是在后期他们在性格以及健康状态上会存在比较大的差异？

　　在同卵双胞胎刚刚出生的时候，可以看到他们之间，组蛋白乙酰化以及DNA甲基化这种差异是非常小的，但是当他们长到50岁的时候，由于一些生活习惯或者饮食习惯这些差异，就会导致他们之间一些组蛋白修饰、DNA甲基化修饰这种表观修饰的差异有一个显著的提高，最终会导致他们在健康状态上会存在一定的差异，所以会表现出在患病上会只有50%或者说74%的一致性。

　　我们能够认识到我们的基因信息很重要，但是我们的日常生活习惯以及我们的生活环境也会非常的重要，因为它们可能会通过表观遗传影响我们自身，同时我们上一代人生活习惯不仅仅会对他们自身有影响，还可能会影响我们后一代人的身体健康，所以我们希望能够更全面的去认识表观遗传，希望能够通过表观遗传的原理，能够造福我们人类的健康。

　　虽然我们现在开始了表观遗传的研究，但是对表观遗传的认识，更像是去探索浩瀚的宇宙，我们目前认识的非常局限，但是通过我们目前已有的对表观遗传的知识点，我们能够清晰的认识到我们应该重视表观遗传，因为它不仅仅会影响我们的当下，而且还会影响我们的子子代代。

　　好，谢谢大家。