5年病死率仅次于胰腺癌、肺癌，被称为“定时炸弹”！这种疾病有了新药

2020年春节，一次毫无征兆的癫痫后，刘一土（化名）的人生迎来一位叫“脑胶质瘤”的不速之客。当27岁的她从医生口中听到“术后可能瘫痪”的提醒，犹如晴天霹雳。

不过，幸运眷顾了这个主动发帖、帮助病友的姑娘。经历了两次手术后，最坏的结果还未降临，刘一土清醒地知道，自己揣着一颗定时炸弹，一颗所有脑胶质瘤患者都揣着的炸弹——复发。

刘一土在网络发布就医经验贴 图片来源：百度贴吧截图

脑胶质瘤是一种凶险的罕见疾病，尽管国内发病率只有十万分之五至十万分之八，但5年病死率仅次于胰腺癌和肺癌。过去，患者可选的治疗手段只有手术、放疗、化疗，由于外科手术很难彻底切除，放化疗会伤害神经认知功能，很多患者还可能面临的另一种困境是残疾。

而在今年，持续了近20年的研发僵局被打破了。8月6日，全球首个用于治疗IDH突变型弥漫性脑胶质瘤的靶向药物Vorasidenib在美国获批；11月24日，国内首张处方在四川大学华西乐城医院开出，相关真实世界研究也即将在博鳌乐城拉开序幕。

当天，患者组织“递爱之家”创始人孙文军坐在台下，眼前闪过了一条“缓冲带”。在那里，符合条件的胶质瘤患者可以尽可能地推迟放化疗带来的副作用；更重要的是，患者和他们的家人能看到希望——“如果有一个新的技术，让我们还能多出五年的时间，那在这五年里，是不是就有可能再出现新的技术，再让我们延长五年（生命）？在这十年里，问题是不是有可能得到解决？”

复发像一颗定时炸弹

宁愿5年内做3次开颅手术

当人面临死亡威胁的时候，就会反思自己的人生。刘一土对人生的反思始于4年前，当时她躺在核磁共振检查室里，听着仪器发出断断续续的嘟嘟声，内心的疑问来回翻涌：为什么得病的是我？有哪些事，我本可以做到，却没有做？

在那之前，刘一土刚遭遇过一次癫痫的袭击，被首诊为高级别脑胶质瘤，最终在天坛医院被确诊为风险相对较低的低级别脑胶质瘤。27岁的她，被命运无情地推入了一个全新的、陌生的领域——脑部肿瘤。

脑胶质瘤是起源于中枢神经系统胶质细胞或前体细胞的肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的80%。根据2021年世界卫生组织（WHO）的分类，脑胶质瘤被分为五大类，其中成人型弥漫性胶质瘤占比约70%，这其中又有约40%的患者会出现IDH1或IDH2的突变，他们的中位发病年龄40岁左右，确诊之后的中位预期寿命约为3年～14年，期间还要经历癫痫、记忆及反应下降、运动受限甚至瘫痪等诸多痛苦。

成人型弥漫性胶质瘤多数伴有IDH突变 图片来源：受访者提供

此后，刘一土就迈上了“治疗-复发-再治疗”的循环。在第一次手术前，医生曾告诉刘一土，肿瘤紧邻运动功能区，手术可能导致左侧肢体瘫痪；三年后肿瘤复发时，医生又告诉她手术风险增加，仍可能造成偏瘫。

但这两次，刘一土都坚定地选择手术，甚至希望医生能切除更多、避免复发。幸运的是，两次手术都很成功。肿瘤被成功切除，病理还没有升级，这已经是她能想到的最好结果。

正在分享诊疗经历的刘一土 图片来源：受访者提供

对复发的恐惧，寄生在每一位脑胶质瘤患者身上。林冬来自施维雅中国医学科学事务部门，曾经做过10年神经外科医生。他对一位5年之内做了3次开颅手术的脑胶质瘤患者印象深刻。这位患者发病时42岁，由于肿瘤位于功能区，第一次切除手术后偏瘫了；两年后复发再手术后，只能通过眨眼和简单说话与外界交流；又过了一年，肿瘤再次增长，尽管林冬在术前谈话中明确表示手术结果可能非常不好，但患者家属还是坚持手术。患者处于植物人状态，最终因长期卧床导致的重症感染肺炎和呼吸衰竭去世。

“对于术后病人，复发是一颗定时炸弹，但其实没有很多可选择的治疗方案。处于症状前期的病人在手术之后，还是希望能回归正常的生活。”林冬说。

5年生存率为9%~67%

地区治疗水平差异极大

根据肿瘤细胞的分化程度，IDH1/2突变型胶质瘤可以分为2级、3级和4级，危险程度随着级别依次升高。数据显示，低级别脑胶质瘤约占脑胶质瘤的30%。中国人群低级别胶质瘤（WHO 2级）、间变性胶质瘤（WHO 3级）和胶质母细胞瘤（WHO 4级）的中位生存时间分别约为78.1、37.6和14.4个月。

刘一土确诊的低级别级胶质瘤约占脑胶质瘤的30%，这类患者可能有几年到十几年的稳定生存期。在美国，这部分患者的5年生存率达到74.6%左右，中国的5年生存率区间在9%到67%之间。

“国内各地的治疗水平差异非常的大，很多人会集中到中心医院做治疗，大部分患者和家属在整个治疗过程中能见到主治大夫的时间不超过十分钟。”说这句话的孙文军，已经服务过近万例患者家庭，见证了太多患者就诊路上的酸甜苦辣。

例如，一位20多岁的浙江小伙子第一次手术后的病理免疫组化结果显示为2级胶质瘤，结合基因检测结果被判定为4级胶质瘤。但递爱之家帮他到北京知名医院递送病理报告后，专家诊断结果为极其罕见的混合性神经元胶质瘤1级，属于良性肿瘤。目前，这位患者保持定期复查，已经恢复了正常生活。

由惊变喜的案例万里挑一，大部分癌症大病患者在诊疗中逐渐陷入绝望，压垮他们的最后一根稻草，往往是不断出现的副作用。

癌症大病家庭面临的诊疗旅程痛苦漫长 图片来源：受访者提供

林冬告诉记者，目前业内并未对低级别脑胶质瘤的治疗方案形成统一意见，临床医生多参考高级别脑胶质瘤“手术+术后放/化疗”的标准治疗方法。但低级别胶质瘤常位于或靠近重要功能区，海外一项研究显示，这些患者中实现手术全切除的和次全切除的比例仅为11.9%和38.9%，术后约有26%的人神经功能的缺损和障碍。

另外，长期放疗会导致患者执行能力、心理运动功能、注意力和工作记忆等评分均明显下降，临床上最常用的经典化疗药物，还可能存在导致肿瘤加速恶化的风险。

林冬援引的数据显示，在既往接受化疗的复发型的少年新型胶质细胞瘤患者中，约有47.7%存在超突变，发生超突变的患者中，又有93.5%左右最终转化为高级别脑胶质瘤。另外，既往接受化疗的低级别胶质瘤患者中，最终约80%会转化为高级别胶质瘤，其中超过一半是发生了超突变。

“这些数据不是在污名化目前现在的标准疗法，只是证明了患者确实存在很大的未被满足的需求。”林冬说。

20年来全球首款新药获批

3个月后“直达”海南乐城

对于胶质瘤患者来说，2024年是个好年份。8月4日，VORANIGO（Vorasidenib）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准正式上市，适用于携带IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突神经胶质瘤的12岁及以上成人和儿童患者的手术（包括活检、次全切除术或全切除术）后治疗。

Vorasidenib是近20年来IDH突变型弥漫性脑胶质瘤治疗领域的首个创新靶向药物，可以更加精准、安全地“狙击”肿瘤细胞。III期临床试验数据显示，Vorasidenib组中位无进展生存期为27.7个月，安慰剂组为11.1个月；Vorasidenib组的中位TTNI（下一次干预时间）尚未达到，安慰剂组为17.8个月；Vorasidenib组每6个月的肿瘤体积平均减少2.5%，安慰剂组随机患者每6个月的肿瘤体积平均增加13.9%。

目前，Vorasidenib已被纳入2024美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和《中国抗癌协会脑胶质瘤诊疗指南》（2024版），11月24日，国内首张处方在四川大学华西乐城医院开出。这家医院设立于2013年的海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（下称“乐城”），是乐城开业运营的17家医疗机构之一，可以使用国外已上市、但国内尚未上市的临床急需进口药械。

据开方医生——四川大学华西医院、四川大学华西乐城医院刘艳辉教授介绍，国内首位用上Vorasidenib的患者是56岁的成都女士，第一次手术已经做了最大范围的安全切除，如果按照传统治疗应该做放疗，但患者对放疗存在诸多顾虑，最终选择了Vorasidenib。

当天，参加Vorasidenib真实世界研究会的孙文军还在医院偶遇了一位自费前往乐城的上海姑娘，她同样为Vorasidenib而来。孙文军认为，患者看重Vorasidenib的两个主要价值，一是尽可能延迟放化疗等传统治疗方案所带来的副作用；二是争取更长的生存时间，有望看到更多治疗手段出现。

目前，Vorasidenib已经纳入海南乐城特药险的进口药品清单。根据相应的规定，海南居民既往症人群可享受30%比例的药品报销，对于健康参保人报销比例可达100%。

11月24日，施维雅中国总经理Manuel RUIZ主动面对媒体提及了中国医保和商业保险。他表示，公司希望能够加快Vorasidenib在中国获批上市，“之后将启动申请进入医保，让价格降到最低”。

比欧洲患者更快用上

新药研发越发重视中国

随着创新药械先行先试政策在国内多地开展，越来越多的外国制药企业将国际多中心临床试验转移到中国。Manuel RUIZ表示，到访乐城后，他看到中国的监管部门想借助一切创新路径，让中国患者与欧美患者在同时间享受到创新药物治疗。以Vorasidenib为例，中国的患者甚至比欧洲患者还能更早地接触到创新药物治疗。

而真实世界研究将在 Vorasidenib的临床实验中发挥重要作用。刘艳辉表示，一般来说，三期RCT（随机双盲对照研究）是创新药物正式获批上市前的最后一步，所需时间大约为3到5年；真实世界研究是指先为出于病情发展需要的患者提供创新药物，之后再观察患者用药后的系列数据改变。从科学的角度看，这种研究也有一套严格的管理体系，但可以将患者使用国际领先药物的时间差距缩短至一年甚至半年，大大提高药物获批速度。

这对渴望进入中国市场的跨国药企极具吸引力。Manuel RUIZ告诉《每日经济新闻》记者，施维雅中国现在已经变成了施维雅全球在肿瘤领域的主要的分公司，一个主要的原因是公司看到中国正在非常努力地融入全球研发，目前公司还在北京天竺综合保税区、粤港澳大湾区努力，希望能够推进Vorasidenib在当地落地，之后还可能探索在天津、上海等的机会。

另外，施维雅曾在2022年发布过一个数字，计划将大约50%的研发预算投入到肿瘤领域，目前这个数字增长到了70%，进一步明确研发方向为难治性肿瘤的靶向和创新疗法。

“在过去的几十年中，高血压、心绞痛或心衰领域的发展已经放缓，创新药物的开发空间日趋饱和，公司相应进行了战略调整，希望进入长期缺乏创新治疗方式的少见且难治性肿瘤领域，其中实体瘤涉及胆管癌、软骨肉瘤、胶质瘤，血液肿瘤涉及急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等。”

据Manuel RUIZ透露，目前公司还有一个针对高级别脑胶质瘤的研发计划，在早期阶段已经引入中国患者，关于Vorasidenib与替莫唑胺联合用药的早期研究，公司已经向CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）提交了临床研究申请。

记者|林姿辰编辑|卢祥勇 杨夏 盖源源

校对|程鹏

封面图来源：每经记者 张建 摄

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