微RNA为何能“拿下”诺奖|基因_新浪财经

　　张田勘

　　当地时间10月7日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予两位美国科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现微RNA（微核糖核酸，microRNA）及其在转录后基因调控中的作用。两位获奖者将共享1100万瑞典克朗（约合745万元人民币）奖金。

　　这项突破性发现揭示了生命调控的一个全新维度，对我们理解生命过程具有深远影响。今天就跟大家聊聊这项曾经坐过多年“冷板凳”的研究，为何能一朝翻身，“拿下”诺贝尔奖？它的重要性与人类命运和科学发展又有何关系？

　　微RNA被发现具有基因调控功能

　　要理解这项发现的重要性，需要先了解基因调控的基本过程。

　　存储在人染色体中的信息，即DNA序列信息，是人体所有细胞的说明书。每个细胞虽然都包含相同的DNA，但它们的行为可以千变万化。比如，一边吃饭一边聊天的人，他身体内的细胞是如何拿着同样的DNA“说明书”来做不同的事情的呢？这其中的奥秘，就藏在基因调控中。

　　按照分子生物学的中心法则，生命物质如各种蛋白质的遗传和产生的标准流程是，DNA（脱氧核糖核酸）制造RNA（核糖核酸），RNA制造蛋白质，蛋白质反过来协助前两项流程，并协助DNA自我复制。简单理解就是DNA信息通过RNA转录，后者再编码产生蛋白质。

　　但是，生命体有不同的细胞和组织，包括肌肉、心脏、大脑等，需要由不同细胞中的DNA信息来发出指令，编码产生不同的蛋白质，执行独特功能。比如，肌肉细胞和神经细胞的功能迥异，肌肉细胞的功能是收缩，神经细胞的功能是传递大脑和神经元之间的信息。

　　产生不同蛋白质的根源在于基因调控，它允许每个细胞只执行相关的指令，从而确保每种细胞类型中只有正确的基因组活跃，以完成特定的生物学功能。这就是细胞分工的基础。如果基因调控出了问题，那么就会导致各种疾病，如神经疾病、糖尿病和癌症等。因此，一直以来科学家都想弄清楚基因调控的机制。

　　过去认为，RNA有两类：一种是参与编码（指导合成）蛋白质的信使RNA（mRNA），另一种是不能编码蛋白质的RNA，即非编码RNA。此次在诺贝尔奖上大放光彩的微RNA（miRNA）就是非编码RNA中的一种，它的长度很短，仅有21-23个核苷酸，故而得名。

　　微RNA或许让很多人感到陌生，但它的确是生命活动中的重要分子。诺贝尔奖得主安布罗斯和鲁夫昆的最大贡献便是，他们发现微RNA是一类在基因调控中起关键作用的新型微小分子，并且也间接或直接参与了基因编码。微RNA与一种或多种信使RNA分子部分互补，从而下调基因表达，包括翻译抑制、信使RNA剪切和脱腺苷化等。

　　这两位科学家开创性地揭示了一种全新的基因调控原理，对包括人类在内的多细胞生物至关重要。

2024年诺贝尔生理学或医学奖得主维克托·安布罗斯（左）和加里·鲁夫昆（右）

　　微RNA此前曾坐多年“冷板凳”

　　人类已经发现的生物学原则是：遗传信息从DNA到信使RNA，再编码产生蛋白质。20世纪60年代的研究表明，称为转录因子的特殊基因可以与DNA中的特定区域结合，并通过确定产生哪些信使RNA来控制遗传信息的表达，生成特定的蛋白质。

　　几十年来，数千种转录因子被陆续鉴定，科学家认为基因调控的主要原理已经相对清晰。直到20世纪80年代，安布罗斯和鲁夫昆有了新发现：相同的遗传信息存储在人体内所有细胞的DNA中，但只有精确调节基因活性，才能让特定的基因在某一种类的细胞中发挥作用。

　　安布罗斯和鲁夫昆的研究对象是一种1毫米长的秀丽隐杆线虫。这种虫子虽然体型微小，但拥有许多与更大、更复杂动物体内相同的专门细胞类型，如神经细胞和肌肉细胞。而且，它具有寿命短、易于控制生长条件、通体透明、体细胞数目恒定且特定细胞位置固定等优点，是研究发育生物学、遗传学及神经生物学的理想模型。

　　两位科学家研究了秀丽隐杆线虫的两种突变基因lin-4和lin-14，它们在发育过程中表现出遗传程序激活时间的不同及缺陷。在此之前，安布罗斯已经证明lin-4基因是lin-14基因的负调节因子，却不清楚lin-14活性是如何被阻断的。后来，安布罗斯在哈佛大学新成立的实验室中分析了lin-4突变体，发现其基因产生了一个极短的RNA分子，但是该分子缺乏蛋白质生产的密码。这提示，来自lin-4的这种微RNA负责抑制lin-14。

　　与此同时，鲁夫昆在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究lin-14基因的调控。他发现，lin-4并没有抑制lin-14信使RNA的产生，但lin-14信使RNA中有一个片段是lin-4抑制lin-14所必需的。

　　两位科学家分享和比较了他们各自的发现，得出了一个突破性的结论：短的lin-4序列与lin-14信使RNA关键片段的互补序列相匹配。之后，他们进行实验发现，lin-4微RNA通过结合其信使RNA中的互补序列来关闭lin-14，从而阻断lin-14蛋白的产生。也就是说，他们发现了一种新的基因调控原理，是由一种以前未知的RNA类型，即微RNA所介导的。

　　1993年，这一开创性的研究成果发表在《细胞》杂志上的两篇文章中：安布罗斯发现lin-4（第一个微RNA），鲁夫昆证实这个微RNA通过与靶基因（lin-14）信使RNA结合来抑制翻译的调控机制。

　　然而，如同所有新发现和新生事物出现并不会立即得到承认一样，科学界对此保持了沉默，因为这与传统的从DNA到RNA再到蛋白质的路径和原则并不一样。而且，一些研究人员认为这只不过是秀丽隐杆线虫的一个基因调控特点，可能与人类和其他更复杂的动物无关。

　　2000年，鲁夫昆研究团队又发现lin-14可以调控下游基因let-7，而线虫晚期发育时被活化的let-7产生的微RNA也可以抑制下游多个基因。也就是说，微RNA贯穿了线虫生命史的基因调控。此后，还有其他研究人员也发现了各种微RNA，以及单个微RNA可以调节许多不同基因的表达，单个基因也可以被多个微RNA调节，从而协调和微调整个基因网络。

　　种种发现逐渐改变了人们的看法。现在已知人类基因组编码有超过1000个微RNA在起作用，证明了这是基因调控的一个全新维度，而且，微RNA基因调控在多细胞生物中具有普遍性。

安布罗斯和鲁夫昆的研究对象——一种1毫米长的秀丽隐杆线虫

　　在抗癌和作物生产等方面前景广阔

　　1998年诺贝尔生理学或医学奖得主路易斯·路伊格纳洛曾说，获得诺贝尔奖的任何科学发现都不应束之高阁，而应普惠大众。这其实也是社会的共同心声。

　　那么，发现微RNA究竟有什么用呢？概括地讲，微RNA对生物体的发育和功能具有本质上的重要性，可以解释很多疾病原理，因而可以用以治疗疾病，研发疫苗和药物，还可以用以调控作物生长，增加作物产量。

　　其实，微RNA基因调控已经存在于自然界数亿年。这种机制使越来越复杂的生物体能够更精致地演化，如促进人的演化。

　　与线虫一样，人体内也存在微RNA。如果没有微RNA调控，人类的神经细胞也不会顺利发育成大脑，肌肉细胞也不会发育为肌肉。所以，近年来微RNA在胚胎学、发育生物学领域愈加得到重视。同时，对微RNA的认知扩大到了疾病诊断和治疗中。

　　前面提到的线虫中发现的let-7，就是目前研究最为广泛的微RNA之一，也是一种抑癌基因。研究人员发现，这一微基因在多种肿瘤中表达下调。let-7能够靶向高迁移率蛋白A2，从而抑制细胞增殖，发挥抑癌基因的作用，有利于预防和治疗癌症。而且，分化程度越低的细胞，let-7表达水平越低，这意味着let-7有望作为低分化肿瘤的标志物，帮助诊断和治疗癌症。更新的研究还发现，let-7与食道癌放化疗的敏感性密切相关，提供了食道癌治疗的新线索。

　　不只是癌症，许多疾病都与微RNA有关。编码微RNA的基因发生突变，可导致先天性听力损失，以及眼睛和骨骼等器官的疾病。与微RNA相关的一种蛋白质发生突变，还会导致胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合征。这是一种罕见但严重的疾病，而它与各种器官和组织的癌症有关。

　　微RNA在科技产业中具有重要作用。利用微RNA可以研发多种药物和疫苗，如治疗各类肝炎和各种癌症的药物。举个例子，丙肝病毒感染会诱导肝脏释放出微R-122，与典型的微RNA不同，微R-122起到的是激活作用，而非抑制作用，因而会增强丙肝相关基因的表达，加重感染。那么，抑制微R-122的活性，就可以治疗丙肝。丹麦一家制药公司已经研发了一种名为Miravisen的药物，其作用原理就是拮抗微R-122，即微R-122拮抗剂，以治疗丙肝。该药现已通过Ⅰ期临床和Ⅱa期临床试验，证明它在人体内是安全的，且降低了丙肝病毒的表达水平。

　　在作物方面，微RNA也具有巨大的生产潜力。微RNA参与植物生长发育和新陈代谢各方面的调控，如叶片的发育和形成（与微 R156、微RNA165/166、微R319等有关）、气孔的发育（与微R824有关）、侧根的形成（与微R164有关）、营养生长向生殖生长的转变调控（与微R172有关）、花的发育（与微R172、微R159有关）等。此外，植物在病害、干旱、高温、高盐、营养缺乏等不良环境下，都能够诱导作物体内微RNA的异常表达，这表明微RNA在农作物性状改良和抗逆境方面可作为潜在靶标应用于遗传育种和生产。比如，水稻的抗寒能力就与微R319有关，如果调控微R319，就有可能提高水稻在寒冷地区的产量。

　　在生活中，微RNA也大有可为，如护肤和美容。研究人员发现，皮肤衰老与微RNA的表达有关，其中微R29a与微R34a在衰老皮肤中的表达量显著增高，而且微R29a与真皮的胶原蛋白水平密切相关，微R34a则与β-连环蛋白有关。此外，微R-203的表达水平与表皮干细胞的活性相关，可以作为表皮状态的分子标记。利用这3个稳定的分子标记，有望生产新的护肤品，通过微RNA的调节，促进真皮层产生更多蛋白质，以起到抗老化、增强皮肤弹性、减轻皱纹等护肤作用。

　　综上所述，微RNA的原创性研究荣获诺贝尔奖是实至名归，不仅打开了一扇理解生命基因调控的大门，还拓展了微RNA这个全新的研究领域。微RNA“个头”虽小，但可堪大用，随着科学家对其调控机制和调控方式的深入认识，未来它在生命科学研究和医学科学领域将大有作为。