康方生物一日内两款新药获批

界面新闻记者 | 黄华

界面新闻编辑 | 谢欣

9月30日，据国家药监局，康方生物的伊努西单抗注射液（商品名：伊喜宁）获批上市。这是一款靶向PCSK9的降脂药。所谓“PCSK9”，指的是“前蛋白转化酶枯草溶菌素9”，它是近年备受关注的一种新型降脂药物干预靶点。

在康方生物的伊努西单抗获批之前，国内已有4款上市的药物，分别是依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗和英克司兰。前述产品分别来自安进（Amgen）、赛诺菲（Sanofi）、信达生物和诺华（Novartis），国内的获批时间为2018年7月、2019年12月、2023年8月、2023年8月。

不过，在康方生物伊努西单抗获批的同一日，君实生物的PCSK9产品上市遇挫。9月29日，国家药监局官网显示，君实生物PCSK9产品上市申请的两项受理号都收到通知件，意味着产品未获批。对于此事，君实生物并未否认。9月30日，该企业表示，请以其未来公告信息为准。

据君实生物今年的半年报，该公司的PCSK9单抗，即昂戈瑞西单抗，目前累计已有4项新药上市申请获得受理，其中包括今年4月的2项药品上市后增加新适应症都申请获得国家药监局受理。

再往前看，在2023年4月，君实生物昂戈瑞西单抗的新药上市申请就获得了受理。此外，作为国内首款获批的国产PCSK9单抗——信达生物托莱西单抗，从新药上市申请获得受理到产品正式获批，前后一共花了14个月。

降脂药在国内拥有广阔的市场前景。基于庞大的人口基数和日益加深的老龄化社会问题，降脂药市场在2022年达到的市场规模约470亿元。在PCSK9靶向药物试图搅动市场之前，他汀、依折麦布类产品是国内降脂药的常用产品。

这其中也出现了不少销售额可观的产品。例如，辉瑞（Pfizer）的立普妥（阿托伐他汀钙片）及其首仿产品德展健康的阿乐。后来，默沙东（MSD）的益适纯（依折麦布片，系先灵葆雅研发）、方盛制药欣络康等也加入市场竞争。

今年7月，欧加隆（Orgalon）的益立妥（依折麦布阿托伐他汀钙片(Ⅱ)）成为了首个在中国获批的依折麦布阿托伐他汀单片固定剂量复方制剂。

和其他药物相比，在作用原理上，PCSK9单抗是通过特异性结合PCSK9，阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，阻止PCSK9介导的LDLR降解，提高细胞表面LDLR数目，进而降低血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，起到降血脂的目的。

不过，目前来看，PCSK9单抗并非适用于所有患者。据《中国血脂管理指南（2023年）》，目前，高脂血症的治疗方式是以生活方式干预为主，再以中等强度的他汀类药物作为初始治疗，在必要时联合前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）等其他药物治疗。

另外，在国内获批的PCSK9单抗之中，不同产品间已经形成了差异化的产品竞争。其中，诺华的英克司兰是“一年两针”的长效降脂药，它在首次给药后间隔3个月给药一次，之后每6个月给药一次，维持期一年只需给药2次。

除此之外，安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗通常为每2周一次或是每月一次。目前，依洛尤单抗、阿利西尤单抗都是医保产品。通过医保谈判，前述产品的价格从1000元降至300元，年治疗费用约7000元。加之医保报表比例，患者自付压力较小。

商业价值方面，纳入医保目录后，依洛尤单抗放量明显。据中康开思系统，2023年国内等级医院内销售排名前十位的降脂药中，依洛尤单抗和阿利西尤单抗上榜，销售额分别达到11.41亿元和6亿元。另外，阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙位列第一和第二，销售成绩是42亿元和21亿元。

不过，诺华的英克司兰目前的价格维持在每支1万元的水平，也就是维持期的年治疗费用在2万元左右。目前，这一产品支付负担相对较大，是否会进医保仍有不确定性。

同时，据诺华一季报电话会议，中国市场的英克司兰在今年一季度每天的新增使用患者超200名。照此估算，该品种在中国的年销售额可能超过20亿元。另据该公司半年报，这一产品上半年的全球销售额也已经超过了20亿元人民币。

而因为获批时间问题，信达生物的托莱西单抗也尚未进入医保，目前的年治疗费用上万。由此，在已经获批的产品之中，信达生物的托莱西单抗也实际处在了性价比相对较差的局面里，这也让外界对这一产品今年能否纳入医保目录一事尤为关注。同时，它可能也代表着康方生物未来在这一领域的价格水平。

目前，据国家药监局，康方生物伊努西单抗获批的具体适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等以上剂量他汀类药物治疗后，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。

对于伊努西单抗，其关键研究的主要研究者、北京大学第一医院的霍勇表示，PCSK9是继他汀后的最有效的降脂靶点，伊努西单抗临床研究中纳入了超过1800例的患者。其中，原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症人群中，有超80%的心血管危险分层极高危或超高危患者。

并且，研究人群中患有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、高血压和糖尿病的患者占比均较高。前述信息均能充分代表临床实践中的获益人群。另外，伊努西单抗的12周短期降脂疗效和52周长期降脂疗效相当。临床研究结果表明，伊努西单抗在不同心血管分层的患者中均能降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）超过60%。

值得注意的是，对于康方生物而言，伊努西单抗是该公司在非肿瘤领域的首个获批产品，也是公司的第五个进入商业化阶段的自主创新药物。

此外，也是在9月30日，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗产品卡度尼利单抗注射液（开坦尼）获批胃癌一线适应症。也就是，卡度尼利联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗。在2022年6月，该产品获批治疗宫颈癌。

此前，在当地时间9月26日，美国食药监局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的投票结果显示，反对在HER2阴性、PD-L1表达低于1%的胃（G）/胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中、在PD-L1表达低于1%的食管鳞癌（ESCC）患者中使用PD-1抑制剂。

由此，已经在美获批的默沙东帕博利珠单抗（K药）、百时美施贵宝（BMS）纳武利尤单抗（O药），以及正在申请上市的百济神州替雷利珠单抗，都陷入了未来有可能被限制产品在前述适应症范围内使用的利空消息中。

这也意味着，一旦美国食药监局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的投票结果被进一步引用至未来FDA及全球其他药监机构考评产品的参照体系，PD-1产品在前述适应症的临床使用及市场商业价值将发生变幻。

同时，拥有明确临床获益数据的产品将取代PD-1在前述适应症的市场地位。另外，中国是胃癌发病率极高的国家，全球每年的新发胃癌患者有四成在中国。

而在卡度尼利单抗当前于国内获批一线胃癌适应症之前，今年4月，康方生物曾公布，卡度尼利单抗的临床试验数据显示，在PD-L1表达小于5的人群中，产品中位总生存期为14.8个月（对照组为11.1个月），显示了在PD-L1低表达人群中的获益状况。

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