近期值得关注的潜力靶点|肿瘤_新浪财经

转自：中国医药报

近日，药明康德内容团队盘点了2024年6-7月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点。它们有的是肿瘤中的生物力学检查点，有的在多囊卵巢综合征发生过程中具有重要作用，有的是恐惧记忆形成的关键调节因子。这些潜力靶点涵盖癌症、心血管疾病、罕见病、代谢类疾病、中枢神经系统疾病、传染病等多个方向，都具有潜在的转化价值。

靶点：LONP1

应用：治疗多囊卵巢综合征的靶点

期刊/PMID：《科学》/38870290

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女常见的内分泌疾病，表现包括雄激素过多和其他激素变化、月经周期改变、不孕和代谢异常等。尽管发病率很高，但由于PCOS的复杂性，研发有效的药物极具挑战。研究人员发现青蒿素衍生物可以通过抑制卵巢雄激素合成来控制高雄激素血症，缓解啮齿动物模型和人类患者的PCOS症状。进一步的机制探索发现，青蒿素可以促进P450家族成员CYP11A1蛋白的降解，从而阻止雄激素的过度生成。青蒿素直接靶向LONP1，通过增强LONP1与CYP11A1的相互作用，促进LONP1催化的CYP11A1降解。过表达LONP1复制了青蒿素的降雄激素效果。这表明，LONP1-CYP11A1相互作用在控制高雄激素血症和PCOS的发生中起着关键作用。靶向LONP1-CYP11A1相互作用可能为PCOS治疗开辟新途径。

靶点：Osr2

应用：加剧T细胞耗竭的生物力学检查点

期刊/PMID：《细胞》/38744281

细胞外基质（ECM）的结构和刚性改变是癌症的标志性特征之一，但ECM的生物力学特性是否影响抗肿瘤CD8+T细胞的功能仍然未知。

研究人员发现Osr2可以整合生物力学信号，促进肿瘤CD8+T细胞的终末耗竭。通过T细胞受体信号和由Piezo1/钙/CREB轴介导的生物力学应力，Osr2在终末耗竭的肿瘤特异性CD8+T细胞亚群中被选择性诱导。敲除Osr2可以减轻肿瘤特异性CD8+T细胞或CAR-T细胞的耗竭，过表达Osr2则在实体瘤模型中加剧了它们的耗竭。机制上，Osr2会招募HDAC3重塑表观遗传程序，以抑制细胞毒性基因的表达，促进CD8+T细胞的耗竭。这揭示了Osr2是生物力学检查点，功能上加剧CD8+T细胞耗竭，有潜力成为增强癌症免疫治疗疗效的靶点。

靶点：NAT8L

应用：增强抗癌药物疗效的潜在靶点

期刊/PMID：Cancer Cell/38821061

肿瘤细胞有多种逃避免疫监视的策略，中枢神经系统（CNS）也有限制免疫反应的特征，但尚不清楚肿瘤和CNS是否共享相似的免疫抑制程序。研究人员通过分析肿瘤多组学数据，发现CNS富集的N-乙酰基转移酶8样物质（NAT8L）及其代谢产物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在耐药肿瘤中也有高表达。在CNS中，NAA在脑部发生炎症期间释放。NAT8L通过NAA抑制NK细胞和CD8+ T细胞的细胞毒性，既能减轻脑部炎症，也可以削弱抗肿瘤免疫反应。在机制上，NAA通过促进PCAF诱导的核纤层蛋白A-K542的乙酰化，破坏免疫突触的形成，破坏胞溶性颗粒的极化。该研究成果意味着肿瘤细胞存在模仿CNS抗炎机制的免疫逃逸策略，而NAT8L是一个增强抗癌药物疗效的潜在靶点。

靶点：IRAK-M

应用：减轻视网膜变性的潜在靶点

期刊/PMID：Science Translational Medicine/38838135

年龄相关性黄斑变性（AMD）的进展与慢性炎症有关。但AMD中，TLR和IL-1R炎症信号通路中必要的Myddosome复合物的作用尚未阐明。研究人员发现，抑制性Myddosome的成分IRAK-M是视网膜色素上皮（RPE）的关键免疫调节因子，编码IRAK-M的IRAK3基因中的罕见变异与晚期AMD风险增加有关。人体样本和小鼠模型中，RPE的IRAK-M随着年龄增长或氧化应激减少，在AMD中会进一步降低。IRAK3基因敲除的小鼠在较早年龄就表现出更高的外视网膜变性发病率，氧化应激使这种情况进一步恶化。缺乏IRAK-M会导致RPE细胞稳态被破坏，表现为线粒体功能受损、细胞衰老和异常的细胞因子生产。过表达IRAK-M能保护RPE细胞免受氧化或免疫应激的损害。通过AAV（腺相关病毒）在野生型小鼠视网膜下递送人IRAK3基因，可以挽救光诱导的外视网膜变性，并减轻IRAK3基因敲除小鼠的年龄相关自发性视网膜变性。这些数据表明，在RPE中补充IRAK-M可以纠正AMD中失调的炎症反应，是视网膜变性的潜在治疗方法。

靶点：OTUD5

应用：糖尿病肾病的潜在治疗靶点

期刊/PMID：Nature Communications/38937512

足细胞损伤在糖尿病肾病（DKD）发展中起着至关重要的作用。研究人员通过RNA-seq分析，发现在高糖高脂刺激的足细胞中，OTUD5表达显著降低。特异性敲除足细胞中的OTUD5基因会加重1型和2型糖尿病小鼠的足细胞损伤和DKD。在足细胞中过表达OTUD5则对DKD显示出治疗效果。质谱和共免疫沉淀实验揭示，在足细胞中，炎症调节蛋白TAK1是OTUD5的底物。OTUD5通过其活性位点C224，对K63连接的TAK1的K158位点去泛素化，阻止TAK1磷酸化，进而减少下游炎症反应。该研究发现OTUD5-TAK1通路在足细胞炎症和损伤中起关键作用，揭示了OTUD5作为DKD治疗靶点的潜力。

靶点：SMYD5

应用：胃癌联合治疗的潜在靶点

期刊/PMID：《自然》/39048817

组蛋白赖氨酸甲基化动态破坏导致的转录失调被认为是促进肿瘤发生的因素之一。研究人员发现，核心核糖体蛋白L40（rpL40）的22号位赖氨酸的三甲基化（rpL40K22me3）由赖氨酸甲基转移酶SMYD5调控，影响mRNA翻译，从而促进胃腺癌的恶性进展。rpL40是SMYD5的主要底物，在胃腺癌细胞系中抑制SMYD5–rpL40K22me3信号轴可以重新编程蛋白质合成，减弱致癌基因表达。在恶性胃腺癌的家族性和散发性小鼠模型中敲除SMYD5基因，可以阻断转移性疾病。抑制SMYD5对rpL40的甲基化，可以抑制人类癌细胞和患者来源的胃腺癌异种移植肿瘤模型，并增加其对PI3K和mTOR抑制剂的敏感性。这些发现揭示了一种基于核糖体的表观遗传调控机制促进了胃腺癌的恶化，而靶向SMYD5可以与PI3K-mTOR抑制剂组成潜在的联合治疗方案。

靶点：WIZ

应用：治疗镰状细胞病的分子胶靶点

期刊/PMID：《科学》/38963839

诱导胎儿血红蛋白（HbF）表达是一种有效的镰状细胞病治疗方案，目前也有相应的基因治疗法，但镰状细胞病患者主要分布在医疗资源有限的地区，开发一种可及性高的口服HbF诱导剂一直是该领域的主要目标。研究人员发现，WIZ转录因子的分子胶降解剂dWIZ-1和dWIZ-2能在成红母细胞中高效诱导HbF表达。通过对cereblon（CRBN）偏向的化学库进行表型筛选，研究人员发现WIZ是HbF的抑制因子，dWIZ-1通过将WIZ招募到CRBN上来介导WIZ的降解。药理学上，人源化小鼠与食蟹猴都对WIZ降解耐受良好，并能诱导HbF表达。这些发现确立了降解WIZ是一种潜在、具有高可及性的镰状细胞病治疗策略。

靶点：Vasohibin

应用：治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的潜在靶点

期刊/PMID：Science Translational Medicine/39018366

HFpEF的特点是心肌在舒张期的放松能力减弱，目前患者的药物治疗选择有限。过往研究显示，Vasohibin催化的α-微管蛋白去酪氨酸化可能会增加心肌细胞微管网络（MTN）的稳定性，从而导致心脏僵硬性增加。这项研究探讨了增加MTN去酪氨酸化是否会导致HFpEF肥胖大鼠模型中的舒张功能受损，并设计了一种Vasohibin小分子抑制剂。研究人员发现肥胖大鼠的微管蛋白去酪氨酸化增加，同时伴有舒张功能障碍、左心房扩大和心脏肥大，而左心室射血分数保持正常，均符合HFpEF表型。对分离自肥胖大鼠的心肌细胞进行Vasohibin抑制剂处理时，细胞的僵硬性降低，放松速度加快；而急性体内处理时，Vasohibin抑制剂也改善了肥胖大鼠舒张期的心肌放松能力。Vasohibin抑制剂还在体外实验中改善了来自衰竭和非衰竭人类心脏所分离心肌细胞的放松。综合这些结果，抑制Vasohibin具有减少心肌僵硬性和改善HFpEF舒张期功能的治疗潜力。

靶点：PLCβ1

应用：恐惧记忆形成的关键调节因子

期刊/PMID：Science Advances/38959322

记忆的形成依赖于正向和负向调节因子间保持平衡的分子信号系统。近年来，很多研究都集中于鉴别调节记忆的基因及其机制。其中，磷脂酰肌醇特异性磷脂酶Cβ1（PLCβ1）在海马体中高度表达，被认为是通过G蛋白偶联受体进行信号转导的汇聚点。然而，PLCβ1在记忆功能中的具体作用尚未被阐明。这项研究发现，PLCβ1在大脑颞叶海马的齿状回区域具有记忆抑制因子的功能。齿状回缺乏PLCβ1的小鼠表现出增强的恐惧反应和记忆消退障碍，而这种过度的恐惧反应可以通过PLCβ1的过表达或使用光遗传学系统激活来抑制。这些结果显示PLCβ1的过表达部分抑制了由创伤经历引起的过度恐惧反应。综合来看，PLCβ1对调节情境恐惧记忆形成至关重要，并可能增强对创伤相关刺激的抵御能力。

靶点：B3galt5

应用：维持肠黏液屏障的肥胖症治疗靶点

期刊/PMID：Nature Communications/39004626

孕烯X受体（PXR）有调节糖脂代谢的功能，而肠道屏障功能障碍会导致代谢紊乱，然而肠道PXR在代谢疾病中的作用仍不明确。这项研究展示了肠道选择性PXR激动剂三丁酸酯可以改善高脂饮食诱导的肥胖。肠道PXR激活的代谢益处与β-1,3-半乳糖基转移酶5（B3galt5）的表达上调相关。研究人员发现，B3galt5主要在肠道中表达，并且是PXR直接的转录靶点；B3galt5基因敲除，会加重高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和炎症。在机制上，B3galt5对于维持肠道黏液屏障的完整性至关重要，B3galt5缺失会损害粘蛋白2的O-糖基化，破坏黏液层的稳定性，增加肠道通透性。此外，B3galt5缺失也消除了肠道PXR激活对代谢紊乱的有益作用。这些结果表明，肠道选择性PXR激活是通过调节B3galt5的表达来维持代谢稳态，后者或是治疗肥胖的潜在靶点。

（药明康德内容团队供稿）