大热ADC摔了一跤|FDA_新浪财经

近日，备受关注的HER3 ADC接连遭遇挫折：先是宜联生物/BioNTech的YL202/BNT326一期临床被FDA要求暂停，接着默沙东/*三共的HER3-DXd（U3-1402）因第三方生产设施问题被FDA延迟批准上市。

不过，FDA并未对HER3-DXd的有效性和安全性提出异议，意味着整改好生产问题后，HER3-DXd仍将有望成为全球*HER3 ADC药物。

尽管新型ADC药物在临床试验中不时遭遇挫折，但以HER3为代表的广谱抗癌靶点，仍具备巨大的市场潜力。

01 HER3靶点的双刃剑属性

HER3与HER2属于同一家族，其中HER2是知名的广谱抗癌靶点，诞生了多款重磅炸弹药物，包括靶向HER2的曲妥珠单抗、*三共的HER2 ADC药物Enhertu（DS-8201）。

但由于HER2 ADC市场竞争激烈，全球药企都在寻求其他广谱抗癌靶点，*是与明星靶点同类或功能近似。HER3自然成为热门布局方向。

然而，HER3靶点却具备双刃剑属性。

HER3是潜在广谱抗癌靶点，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中高表达，且与疾病进展、预后不良以及对EGFR、HER2靶向治疗的耐药性密切相关。

由此，HER3 ADC频频发生重磅BD交易：2023年10月，BioNTech斥资超10亿美元与宜联生物合作开发新一代的HER3 ADC药物，默沙东则与*三共达成220亿美元的全球合作，共同开发HER3-DXd等3款ADC新药。同年12月，百利天恒就EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1与BMS达成最高84亿美元的合作，并创下了国产创新药海外授权新纪录。

可BD大热的背后，却是HER3靶向疗法研发的困难重重。在过去30多年里，无论是靶向HER3的单抗还是双抗，都未能成药。

例如，*三共的Patritumab、KTN3379、Elgemtumab和Lumretuzumab等HER3单抗，皆因疗效不佳或安全性问题被终止研究；EGFR/HER3双抗Duligotuzumab、HER2/HER3双抗MM-111的临床开发也未能成功。

归其原因，在于HER3几乎不具有胞内酪氨酸激酶活性，且激酶活性非常弱，使得直接针对HER3的单抗或双抗在疗效上受到限制。再加上，HER3与配体的结合力相对较低，增加了药物设计的难度，从而导致临床试验失败率高。

不过，HER3无法成药的历史，或将被具有独特作用机制的ADC药物改写。

ADC药物由抗体、连接子和细胞毒素三部分组成，其独特之处在于：通过其抗体部分特异性地结合HER3，但并不完全依赖于HER3的激酶活性来发挥作用，而且有效载荷（毒素）的释放和细胞毒作用也不需要依赖HER3，就能发挥有效的抗肿瘤作用、引发旁观者效应。

另外，HER3相比HER2和HER1（EGFR）具有更快的内化速度，更有利于ADC药物在肿瘤细胞内发挥药效，提高治疗效果。

02 HER3 ADC的挑战

随着HER3 ADC药物在实体瘤的治疗潜力得到证实，不少药企纷纷布局。

据中信建投研报披露，截至今年3月14日，国内共有17款HER3为靶点的ADC药物，其中5款已进入临床阶段，包括恒瑞医药SHR-A2009、信达生物IBI133和百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3双抗ADC）等。

全球进度最快的是*三共/默沙东的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402），尽管因生产问题被FDA延迟批准上市，仍有望拿下全球*HER3 ADC药物。

作为*三共继DS-8201、Dato-DXd（DS-1062）后推出的第3款潜在重磅药物，HER3-DXd的治疗潜力备受关注。

HER3-DXd的抗体部分为HER3单抗Patritumab，载荷与DS-8201相同，都是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（deruxtecan），并通过经典的马来酰亚胺-GGFG接头连接组成，DAR值为8。

HER3-DXd的上市申请是基于关键II期临床试验HERTHENA-Lung01的研究结果：在225例接受HER3-DXd（5.6 mg/kg）治疗的EGFR-TKI和铂类化疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，ORR为29.8%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。

另外，HER3-DXd针对3代EGFR-TKI治疗后耐药的患者也有相似的临床结果：ORR为29.2%，中位PFS、中位OS分别为5.5个月、11.9个月。第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药市场广阔，是MNC巨头必争的大金矿，这也是默沙东重金押注的重要原因。

安全性方面，4级以上TEAE发生率为28.9%，主要为血液相关不良事件，极少数患者发生间质性肺病（ILD），总体安全性可控，仅有7.1%治疗中出现的不良事件TEAE导致终止治疗。

HER3-DXd关键性II期研究HERTHENA-Lung01结果

（图源：Biotech前瞻）

不过，虽然FDA未对HER3-DXd的有效性和安全性提出异议，但安全性仍有待提高。这也是HER3 ADC药物的研发挑战。

此次FDA之所以会要求BioNTech/宜联生物暂停YL202/BNT326的Ⅰ期试验，主要是担忧：在较高剂量下，可能会使人类受试者面临不合理和重大的疾病或伤害风险。

根据宜联生物在2024 ASCO会议上公布的I期临床数据，截至今年4月16日，共入组55人（非小细胞肺癌40人，乳腺癌15人），结果显示：全部剂量下共51例可评估病例，ORR为42.3%，DCR为94.2%，mPFS为6个月，mDOR为5.8个月；其中3.0mg/kg剂量组ORR为60%，DCR为100%。

尽管YL202有望展现出BIC潜质，但在安全性方面：5.5mg/kg剂量组出现一例DLT事件（三级粒缺伴发热），4.0mg/kg和5.5mg/kg剂量组分别出现2例（中性粒和血细胞减少）和1例受试者死亡（新冠感染后间质性肺炎）。

基于此数据，BioNTech/宜联生物后续或许将重点开发4.0mg/kg以下剂量的临床试验。

03 新型ADC药物：机会与风险并存

尽管HER3 ADC药物仍有待改进，但相比频繁折戟的单抗和双抗，已经取得突破性进展。

当前，围绕HER3靶点的国产ADC药物正在摩拳擦掌，包括恒瑞医药SHR-A2009、信达生物IBI133、映恩生物DB-1310，以及涉及HER3靶点的双抗药物，包括百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3双抗ADC）、康宁杰瑞JSKN016（HER3/TROP2双抗ADC）。

其中，已有一些药物公布了积极的临床数据。据I期研究结果显示，SHR-A2009针对NSCLC患者的ORR为30%，DCR为76.7%，中位DoR为7个月（94.4%EGFR突变；80.6%患者对3代EGFR-TKI耐药）；BL-B01D1针对38例经过多次治疗（其中34例曾接受第三代EGFR-TKI治疗）的EGFR突变阳性NSCLC患者，ORR为63.2%，DCR为89.5%。

除HER3 ADC外，还有不少新型ADC药物展现出巨大的商业价值，涉及TROP2、Claudin18.2、Nctin-4、B7-H3/B7-H4、FRα等靶点。

例如，2020年，吉利德斥资210亿美元收购Immunomedics，拿下了全球*TROP2 ADC药物Trodelvy；2023年，辉瑞豪掷430亿美元收购Seagen，后者已获批上市的ADC药物Adcetris、Padcev、Tivdak分别靶向CD30、Nectin-4、TF，无一重样，同年艾伯维也以101亿美元收购ImmunoGen，获得了全球首创的FRα ADC药物Elahere。

Claudin18.2作为广谱抗癌靶点，高度表达于胃癌、胰腺癌和乳腺癌等多个实体瘤中，也是必争之地。

据统计，目前已有5项国产Claudin18.2 ADC实现BD交易，包括礼新医药LM-302、科伦博泰SKB315、石药集团SYSA1801、康诺亚/乐普生物CMG901、恒瑞医药SHR-A1904，潜在总交易额合计超过50亿美元。其中，信达生物、康诺亚和礼新医药的Claudin18.2 ADC已进入III期临床。

此外，B7-H3和B7-H4靶点也受到MNC巨头的青睐。

2023年10月，默沙东斥资220亿美元与*三共达成3款ADC新药合作，其中除HER3靶点外，还有靶向B7-H3和CDH6的ADC药物；同年10月、12月，翰森制药分别将B7-H4 ADC药物HS-20089、B7-H3 ADC药物HS-20093授予葛兰素史克（GSK），合计潜在交易总额超过30亿美元。

当然，新型ADC药物走的都是前人没走过的路，必定会遇到研发风险。

例如，吉利德的TROP2 ADC药物Trodelvy，今年已接连在非小细胞肺癌、尿路上皮癌和膀胱癌适应症研发失败，而竞争对手科伦博泰/默沙东的SKB264/MK2870有望展现出BIC潜质，且默沙东已启动了9项全球III期临床，意在竞争中抢占优势。

另外，MacroGenics的B7H3 ADC新药Vobramitamab Duocarmazine，在针对前列腺癌患者的II期临床TAMARACK研究中出现5例患者死亡，导致股价暴跌近80%。

结语：归根结底，新药研发本就是福祸相依，机会与风险并存。

可即便新型ADC药物不定期爆出临床失利的消息，仍不会阻挡全球药企持续探索的脚步，尤其对于HER3、TROP2等广谱抗癌靶点，更是必须拿下的“金矿”。

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