​“近视神药”来了?

​“近视神药”来了?
2024年03月17日 19:53 中国新闻周刊

3月11日,国家药品监督管理局官网发布消息,沈阳兴齐眼药股份有限公司(以下简称“兴齐眼药”)生产的0.01%硫酸阿托品滴眼液已于3月5日获批上市,用于延缓儿童青少年近视的进展。目前,国内尚无近视相关适应证的同类产品上市。兴齐眼药近日对媒体表示,其互联网医院开通时间预计为3月24日,届时患者可在网上医院在线问诊开药。

兴齐眼药的产品获批前,硫酸阿托品滴眼液已作为院内制剂在各地医疗机构投入使用,且在近视儿童家长圈被封为“近视神药”。然而,近年来,学界仍不断出现针对该滴眼液临床药效和安全性的争议。北京大学第一医院眼科主任医师吴元向《中国新闻周刊》表示,目前硫酸阿托品的安全性已有较为深厚的数据基础,药效与使用浓度还需要更多循证医学证据支撑。此次阿托品滴眼液获批上市标志着其进入了近视防控正规军的行列。但药物是近视防控体系的最后一环,户外运动和良好生活习惯依然是对抗近视的最优解。

3月11日,国家药品监督管理局官网发布消息,沈阳兴齐眼药股份有限公司生产的0.01%硫酸阿托品滴眼液获批上市。来源:国家药监局官网

最适宜浓度尚未确定

每天2小时以上户外运动、角膜塑形镜(或称OK镜)、低浓度硫酸阿托品,向来被称为近视防控界的“三驾马车”。在社交平台上搜索低浓度硫酸阿托品(以下简称“低阿”),可以看到各种国内外代购渠道,单盒费用达500元以上,每年花费可破万元。如今,兴齐眼药产品的获批,很可能会让这些渠道风光不再。兴齐眼药硫酸阿托品滴眼液单盒标价298元,30支/盒,为30天用量。兴齐眼药近日对媒体表示,目前购买低阿制剂,需用药本人在线下门诊接受医生检查,如符合用药标准,可在医生指导下使用药品。

根据国家药监局网站的消息,兴齐眼药此款眼用制剂获批的临床适应证是100至400度的近视。该药物用于延缓近视进展,同时要求散光不超150度,适应群体为6~12岁儿童。低阿本是临床常用药。吴元介绍,其药效是阻断特定神经信号的传递,从而让肌肉松弛、血管扩张。因为人眼角膜、视网膜等结构都存在此类神经信号的“接收器”,此前,低阿在眼科领域的主要用途是散瞳。散瞳时可以暂时麻痹眼肌调节功能,让验光更准确。低阿延缓近视进展的效果是临床上的“意外之喜”。

河南省医学科学院院长、北京同仁医院眼科中心主任王宁利对《中国新闻周刊》称,学界主张将低阿用于延缓近视,而不是用在没有近视的孩子身上。目前,低阿对近视的预防效果没有临床数据支持。吴元认为,低阿延缓近视进展的原理至今尚不清楚,起初认为可能和散瞳有关,但动物实验发现,在某些不存在类似眼肌调节机制的动物身上,也观察到了近视延缓效果。因此,目前低阿的临床应用主要基于临床统计学所显示的药效,且有明确适用群体和适应证。

澳大利亚是全球率先批准低阿制剂上市的国家之一。2021年3月,澳大利亚治疗用品管理局(TGA)批准了0.01%硫酸阿托品滴眼液,同年9月,澳大利亚Aspen公司的低阿产品获批上市。然而,欧美、日韩等国家地区至今没有批准这款“近视神药”。

澳大利亚国立大学眼科与视觉科学教授伊恩·摩根向《中国新闻周刊》表示,澳大利亚眼科协会建议对每年加深50度以上的近视儿童进行积极的近视干预。浓度为0.01%的低阿已在澳大利亚被批准用于4~14岁儿童,儿童眼科医生和验光师都会广泛地为患者开具此药品,属于一线用药。但低阿需要注册医师或验光师的处方,一个月的剂量费用约为50澳元,年花费约3000元人民币。

美国眼科制药公司Vyluma于去年10月向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了一款低阿制剂的审评申请,今年1月31日逾期后,FDA仍未给出批准上市或延期审评的消息。FDA官网公布的数据显示,Vyluma提交的结果中,浓度0.01%组对照安慰剂组有显著性差异,但0.02%组则未做出显著性差异,与其他研究的早期临床结果不符。另外,治疗组在第一年效果显著,但第二三年与安慰剂趋于一致。

这不是低阿第一次遭遇“安慰剂风波”。2023年2月,香港中文大学研究团队在《美国医学会杂志》上发表的一项研究显示,4~9岁的近视儿童中,0.01%的低阿与安慰剂没有显著区别。在摩根看来,低阿总体疗效的临床证据比较有力,安全性也得到证实。不利的一面是,由于低阿不会改变驱动近视进展的环境因素,因此,一旦停止使用药物,患者预计会恢复正常的近视进展。至于低阿是不是安慰剂,目前存在的争议很可能与浓度有关。

多项研究显示,阿托品的效果有浓度依赖性,浓度越大控制效果越强。但浓度过大会带来明显副作用。因此,目前0.01%是一个兼顾药效和安全性的折中选项。王宁利认为,0.01%的低阿对有些孩子来说可能药效不高,但稳妥起见,率先获批的药品都倾向于低浓度、高安全性,如果未来0.01%浓度的使用效果普遍不理想,那么后续0.02%浓度也有很大可能性获批。摩根表示,最适宜的低阿浓度尚未确定,这一领域文献过于繁杂,虽然有的研究结果支持0.01%,但他预测未来0.05%浓度可能成为最佳选择。

0.01%的低阿能否配得上“神药”之名?王宁利表示,低阿不是“一点就好的神药”,但在规范使用前提下,其药效已有大量临床证据支撑,在国内也早已属于近视防控的一线用药。王宁利团队于2020年在《美国医学会眼科》杂志上发表了一项随机对照研究,纳入220名6~12岁的儿童。结果显示,与安慰剂相比,0.01% 的低阿可以减缓低中度近视儿童的近视进展,且每天一次滴眼的耐受性良好,无严重不良事件发生。包括该研究在内,王宁利团队发表的多篇与低阿近视防控有关的文章中,所使用的低阿药剂都由兴齐眼药提供。

图/图虫创意图/图虫创意

业内被引次数最多的临床支持证据,当属新加坡国立眼科中心开展的阿托品治疗儿童近视(ATOM)系列研究。从2006年起,新加坡国立眼科中心先后进行了多项随机双盲大型临床研究,以及后续停药反弹随访,研究分两期持续十年,其系列结果发表在《眼科学》等多个国际期刊上。其中,第二期研究(ATOM-2)共纳入400名6~12岁亚洲儿童,随机给予3种浓度(0.01%,0.1%,0.5%)低阿治疗。最终发现,高浓度低阿的延缓近视进展作用比低浓度略强,但停用一年后,接受高浓度低阿治疗的儿童近视反弹最快。研究第三年时,0.01%组的儿童近视度数总增长最少。

吴元并不推荐将低阿作为延缓近视的常规药物。他认为,阿托品毕竟是外来化学物质,会改变体内神经递质和受体的平衡,短期用问题不大,长期用或者滥用,会产生畏光、眼部不适等副作用,因此要基于个体差异,遵循医嘱用药。如果不符合用药标准,跟风滥用,不仅可能没疗效,还会增加眼部负担,是极度不可取的。

2022年,中华医学会眼科学分会眼视光学组在《中华眼视光学与视觉科学杂志》上发布了低阿对于儿童青少年近视防控的专家共识。该共识称,到目前为止,阿托品滴眼液仍是唯一经循证医学验证能有效延缓近视进展的药物。而关于低阿滴眼液的远期效果和安全性、更高的适宜浓度选择、如何根据患者个体差异调整用药浓度、停药时机等,循证依据不足、专家意见尚不统一,仍待更长期的研究结果加以证实。

临床数据有待更多补充

3月13日,国家疾控局发布的最新监测数据显示,2022年我国儿童青少年总体近视率为51.9%,人数超9000万,其中小学生近视率为36.7%,初中71.4%,高中81.2%,总体近视率较2021年下降0.7个百分点。多位受访者表示,近视在很长一段时间内仍是国内重大公共卫生问题,防控紧迫性很高。

2011年起,王宁利团队对河南安阳近3000名小学一年级学生进行了持续6年的随访,获得近视患病情况、动态发病率等数据,是国内第一个基于自然人群的儿童近视样本。2016年,ATOM-2的主要成果发布,王宁利发现,低阿在新加坡的校园近视防控中已被广泛使用,而且有多年的临床观察记录。因此,王宁利团队将兴齐眼药介绍给新加坡国立眼科中心。达成合作后,兴齐眼药获得了ATOM-2共5年的临床数据,并据此开展药物研发和临床实验。

药物还在研发,国内患者和医院已经“等不及了”。2019年,兴齐眼药控股子公司、沈阳兴齐眼科医院取得了硫酸阿托品滴眼液的《医疗机构制剂注册批件》,其可以销售“仅本医疗机构内使用”的低浓度硫酸阿托品滴眼液。此后,包括山东眼科医院、爱尔眼科等国内数十家机构先后获得了同样的批件。国家药监局2005年发布的《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)规定,医疗机构制剂一般不得跨院调剂,因此低阿在彼时“奇货可居”。2019年,兴齐眼科医院在低阿未正式获批上市的情况下,通过互联网医院的形式实现了该产品的上市销售。次年7月,国家药监局宣布叫停兴齐眼科医院的互联网销售。

在王宁利看来,以院内制剂的形式投入临床是药物尚未正式获批的过渡举措,如果院内制剂管控不严,可能存在处方审核不严、使用范围扩大、随访难度增加等风险。西南证券2022年发布的研报预测,到2026年,中国4~18岁儿童青少年约有近视人群1.3亿,根据药品普及率不同,以保守的每人1500元年开销估算,低阿的市场规模约在50亿~200亿元之间。

如此规模的市场,兴齐眼药很可能无法独占太长时间。兴齐眼药的获批制剂以2.4类新药提交上市申请,最终以3类新药的形式获批上市。药品和医疗器械市场智库Citeline首席分析师周淑华告诉《中国新闻周刊》,1类新药是从未获批的全新疗法,2类新药属于改良型药品,比如将已有注射药改制为口服药的类型。2.4类新药一般指含有已知成份的针对新适应证的制剂,一般有3~6年的专利保护期。3类新药一般视为仿制药,没有专利保护期,这块市场属于“先到先得”。这也意味着后续药企的跟进将会非常迅速。

吴元表示,因为低阿本身的配制门槛低,原料也便宜,所以很多药企都在申报。目前,恒瑞医药、日本眼药巨头参天制药、OK镜企业欧康维视,以及港股上市的兆科眼科都在研发方面紧随其后。值得一提的是,原本最有希望赶超兴齐眼药的兆科眼科,因为其海外合作药企Vyluma公司的获批失利,与市场失之交臂。

此外,有分析指出,兴齐眼药如果不补足后续数据,其市场第一的交椅很可能坐不稳。国家药监局2020年发布的《控制近视进展药物临床研究技术指导原则》明确指出,此类药物临床研究周期原则上为“2+1”,也即两年临床加一年观察随访,而兴齐眼药申报时采用的是“1+0.5”,后续是否补充至“2+1”并未有说明。《中国新闻周刊》就此问题分别致电了兴齐眼药和兴齐眼科医院,二者皆表示药物上市初期不便接受采访。

摩根指出,虽然没有正式的年限限制,对于控制近视药物,FDA和TGA等监管机构通常都要求至少三年的疗效数据,以及大量的安全性证据。澳大利亚Aspen公司已获批的制剂,临床随访长达5年。Vyluma则采用了“2+1”模式提交申请。

王宁利曾参与兴齐制药审批申请的专家论证。在他看来,ATOM已有超过5年的安全性评价数据积累,这些证据给了此次药物批准一个非常好的正面支撑。再加上当前近视防控任务艰巨,在没有更有效的防控手段的前提下,药物作为防控体系的最后一环,依然有非常重要的意义。

周淑华表示,对3类新药而言,如果有统计学显著的药效,且此前已有可靠的安全性证据,那么获批是容易的。后续监管部门是否要求企业把随访的时间延长,提供更多临床数据,还有待多方讨论。在他看来,药物获批本身给药物的规范管理带来更高层级的保障,商业化给统一市场标准、推广药品带来了机会。但低阿走向市场的第一步一定是处方药,而不是直接去药店柜台就能买到的非处方药。处方药要向非处方药转变,还要经历非常严苛的安全验证流程,保证药物不被滥用。

多位受访者表示,在OK镜等光学手段不适合或不起效时,才会推荐患者考虑低阿,或者仪器、手术等其他治疗手段。增加户外时间始终是近视防控最有效且安全的方法。此外,患者应掌握一些防护技巧,例如贯彻20-20-20护眼法则:连续用眼20分钟,看20英尺(约6米)以外的东西20秒。吴元表示,近视防控是一个环环相扣的综合体系,药物不能成为近视防控的精神寄托。

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