清华团队等发现阳离子通道TRPV2增强B淋巴细胞免疫活化和抗体应答的新机制|清华大学_新浪财经

近日，清华大学生命学院、生命中心、免疫学研究所刘万里教授团队，协同来自国内临床免疫学和基础免疫学领域的多位合作者（北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授团队、重庆医科大学附属儿童医院赵晓东教授团队、北京大学深圳医院风湿免疫科王庆文教授团队、清华大学医学院张敬仁教授团队），经过多年通力合作攻关，提出瞬时感受器电位离子通道香草素受体家族分子TRPV2，可以作为离子通道型的B细胞抗原受体增强型辅受体（activating BCR co-receptor as exemplified by CD19-CD21-CD81 complex），增强BCR跨膜信号转导和B细胞免疫活化功能的新模型，并发现TRPV2的表达量与疫苗免疫效果和自身免疫疾病发展呈正相关，提示其在生理病理方面具有重要价值。

该研究发现TRPV2是在B淋巴细胞中唯一高水平表达的TRPV家族成员，且在IgG-BCR型记忆性B细胞中的表达量最高，对于B细胞的免疫活化和功能至关重要。在生理方面，揭示TRPV2的表达水平与流感特异性抗体生成水平呈显著正相关，并且在B细胞缺失TRPV2小鼠中抗原特异性抗体产生显著缺陷，揭示了TRPV2在免疫反应和抗体生成中的关键调控作用；此外，该研究还发现TRPV2在新生儿、老年人群中的表达水平普遍较低，为这类人群免疫力低下提供了新的解释，并为针对性地提升疫苗保护效果开辟了新途径。在病理层面，研究发现B细胞中的TRPV2表达量与系统性红斑狼疮病人（成年和儿童）的疾病发展呈显著正相关。

针对病人队列的更精细的B细胞亚群分析揭示，在系统性红斑狼疮病人和健康志愿者中，TPRV2表达量在Naïve B细胞亚群没有差别，而只有在记忆性B细胞亚群呈现极大差别；更重要的是经过临床药物治疗（例如类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、羟氯喹、甲氨蝶呤、钙调磷酸酶抑制剂等）后，TRPV2表达量显著下降，这一发现不仅为治疗自身免疫疾病开辟了新的靶点和治疗策略，更凸显了TRPV2作为自身免疫疾病进展和预后的生物标志物的潜力。在机制方面，发现TRPV2主要通过阳离子通道孔结构域及N端-ANK结构域调控B细胞的膜电势及细胞骨架重塑来调控B细胞的活化。综上，该研究不仅阐明了TRPV2在调控B细胞活化及功能中的关键作用，还为未来提高疫苗效能、开发新的治疗靶点和生物标志物来治疗自身免疫疾病奠定了坚实的科学基础。

抗体应答对于人类健康至关重要。B细胞受体（BCR）通过免疫突触内的协调性调控网络对抗原进行识别并启动B细胞的活化程序。已有的研究证实BCR可以有效地辨识抗原的多种化学和物理特征，这些超凡的辨识能力表明，存在多重复杂的机制来调节B细胞的活化和功能。在完成首要步骤的抗原和BCR结合后，B细胞会迅速启动阳离子流动应答，重塑一系列脂质和膜近端信号分子之间的静电相互作用。

因此，跨膜离子微流动对于B细胞的激活至关重要，阳离子通道在这一过程中扮演着关键调节角色。瞬时感受器电位离子通道香草素受体家族（TRPV）作为非选择性阳离子通道，参与响应许多内源性和环境刺激，介导多种细胞类型的阳离子流入和膜去极化反应，在伤害感知、表皮分化和温度感知方面发挥着重要作用。然而，TRPV通道在B细胞激活和随后的抗体反应中的功能知之甚少，因此探究TRPV通道在B细胞活化中功能和调控的机制有望为B细胞信号转导、免疫疗法及新型药物开发提供新的思路和方向。

综上所述，该研究报道TRPV2在B细胞中的高水平表达与流感抗体的生成以及系统性红斑狼疮患者的病情显著相关，阐明TRPV2主要通过调节膜区离子流动和细胞骨架的重塑来影响B细胞的活化。缺乏TRPV2的B细胞在免疫突触形成过程中，细胞骨架重组和下游信号转导方面表现出显著缺陷。该研究不仅揭示了TRPV2在B细胞免疫反应中的重要性，还为未来提高疫苗效能、开发自身免疫病的新型治疗靶点和生物标志物奠定了坚实的科学基础。

TRPV2离子通道通过调控阳离子流及细胞骨架调控B细胞活化和功能

相关研究成果以“离子通道TRPV2增强B细胞活化和功能”（Ion channel TRPV2 is critical in enhancing B cell activation and function）为题，2月14日发表在《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine，JEM）上。

刘万里为论文第一通讯作者，栗占国、赵晓东、王庆文、张敬仁为共同通讯作者。清华大学刘万里团队博士后李翠峰、2012级已毕业博士生赵萌、2022级在读博士生刘晓航、2017级已毕业博士生李雨欣和北京大学深圳医院许碧华医生、重庆医科大学附属儿童医院周丽娜医生、北京大学人民医院风湿免疫科孙晓麟研究员为论文共同第一作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1084/jem.20221042