中药新药研制应发挥中医药防病治病的独特优势和作用|恶性肿瘤_新浪财经

编者按

《中药注册管理专门规定》提出，中药新药研制应当坚持以临床价值为导向，重视临床获益与风险评估，发挥中医药防病治病的独特优势和作用，注重满足尚未满足的临床需求。在日前召开的第六届岐黄论坛上，中华中医药学会发布了《中药新药研发用临床需求清单（第一批）》（以下简称《需求清单》），明确各专科的具体临床需求。《需求清单》共涉及恶性肿瘤、干燥综合征、类风湿关节炎、慢性非细菌性前列腺炎、慢性心力衰竭、特应性皮炎、胃食管反流病、腺样体肥大、原发性肾病综合征、子宫内膜异位症10个病种。

本版将分两期介绍《需求清单》，供读者了解国家关于中药新药研发的新导向。

恶性肿瘤

临床需求生存期改善被认为是恶性肿瘤患者获益的首选终点，延长患者生存时间是临床需求；在手术、化疗、放疗、靶向药物等常规治疗后，延长患者无病生存期和无进展生存期等是临床需求；肿瘤患者因其自身疾病的特点，往往伴随一些常见的临床症状，针对由恶性肿瘤引起的某个突出症状、相关并发症，改善症状、延缓症状进展是临床需求；对于不适合或拒绝常规治疗的患者，以及常规治疗后肿瘤病灶未消失患者的疾病无不利影响的情况下，改善生存质量是临床需求；恶性肿瘤临床治疗复杂，可能引发不良反应，在不影响原有常规治疗方法疗效的前提下，预防或减轻治疗中的不良反应，提高患者对现代医学推荐方案的耐受性是临床需求；客观缓解率是反映药物具有抗肿瘤活性的初步可靠证据，缩小瘤体、提高客观缓解率是临床需求。

与临床需求匹配的中药研发临床定位延长患者总生存期；延长常规治疗后患者无病生存期和无进展生存期；改善恶性肿瘤引起的某个突出症状，包括疼痛、发热、疲乏，以及合并症如胸腔积液、腹腔积液等，或延缓症状进展；改善患者生存质量；预防或减轻肿瘤治疗产生的不良反应；缩小患者瘤体、提高客观缓解率。

疾病状况恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病、多发病。临床表现可以是单一症状，也可以是多个症状；可以是由单一放疗、化疗等治疗方法导致的，也可以是一类治疗方法或多种方法导致的较为典型的不良反应。世界卫生组织统计数据显示，2020年全球新发恶性肿瘤病例约2000万例，死亡病例约1000万例。其中，我国发病例数占比23.7%，死亡例数占比30.7%。目前，我国恶性肿瘤的发病率、死亡数仍在持续上升，防控形势严峻，带来的各项负担严重。

在我国，恶性肿瘤的发病率和死亡率地区分布亦不均衡，发病率农村略低于城市，死亡率农村高于城市。2023年国家癌症中心发布的全国恶性肿瘤统计数据显示，肺癌位居我国恶性肿瘤发病例数首位，其他高发恶性肿瘤依次为结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌（女性）等，前5位恶性肿瘤发病例数约占全部恶性肿瘤发病例数的57.27%。男性发病例数首位为肺癌，女性发病例数首位为乳腺癌。城市前5位高发恶性肿瘤依次为肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌和乳腺癌（女性），农村前5位高发恶性肿瘤依次为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌。在31个省（区、市）中，除西藏、甘肃和青海外，肺癌的发病例数均位居首位。值得注意的是，鼻咽癌在广东、广西、海南、江西、贵州发病例数均位居前10位；甲状腺癌发病例数在全国位居第7位，但在天津、浙江、新疆上升为第2位。肺癌位居我国恶性肿瘤死亡例数首位，其他主要恶性肿瘤死亡顺位依次为肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌等，前5位恶性肿瘤死亡例数约占全部恶性肿瘤死亡例数的69.25%。鼻咽癌位居全国恶性肿瘤死亡例数第15位，但在广东、广西和海南均位居死亡例数第5位；前列腺癌在上海和新疆已位居死亡例数前10位；食管癌在上海和天津下降至第10位。此外，子宫颈癌死亡例数在山西、河南、湖南、贵州、甘肃、青海等省份均位居前10位。

治疗现状恶性肿瘤有很多种，其性质类型各异，累及的组织和器官不同、病期不同、对各种治疗的反应也不同，西医学多综合应用手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗、介入治疗、微波治疗等手段。尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但恶性肿瘤患者仍然缺乏有效的可以治愈的药物，延长生存期、缩小瘤体依然是临床面临的重要难题。恶性肿瘤的临床治疗复杂，可能引发不良反应及并发症，如放疗导致的放射性肺炎、口腔溃疡，化疗导致的血细胞下降、消化道症状、手足麻木、心脏毒性，靶向治疗导致的皮疹等，都可能导致延迟治疗、降低剂量等事件的发生。随着近年来肿瘤基础研究的不断进步和对恶性肿瘤疾病认识的不断深入，新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，出现不同于以往的治疗理念。恶性肿瘤的临床治疗已从追求肿瘤客观缓解率转变为延长肿瘤患者的总生存期、改善生活质量、减轻身体机能衰退或肿瘤相关症状等患者直接的临床获益。一些已上市中成药在改善临床症状、抑制肿瘤生长方面显示出了一定疗效，在与西医学推荐治疗方案序贯应用、分阶段应用或联合应用时，能够增加临床疗效、减少不良反应，但药物疗效仍有待提高，临床需要更多具有高质量循证证据的好药。

干燥综合征

临床需求对于出现干燥、乏力、肌肉关节疼痛、皮疹、腮腺肿大等症状、体征的干燥综合征患者，改善症状、体征是临床需求；对于症状顽固、长病程患者，生活质量及身心健康受到严重影响，出现睡眠障碍、焦虑抑郁等，改善生存质量是临床需求；对于病情严重、病情进展较快的患者，临床应用激素、免疫抑制剂治疗，减少药物用量及其不良反应是临床需求。

与临床需求匹配的中药研发临床定位改善患者干燥（包括但不限于口、眼、鼻、咽、气道、皮肤、阴道干燥）、乏力、肌肉关节疼痛、皮疹、腮腺肿大等的单个症状或体征；改善患者焦虑抑郁状态或改善患者生存质量；在维持病情稳定前提下，减少治疗本病常用的具有明显不良反应化学药的使用时间、剂量或种类。

疾病状况干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性系统性自身免疫病，病因尚未完全明确，可能与遗传、病毒感染、性激素水平等有关，是多因素共同作用导致免疫功能紊乱的结果。研究表明，干燥综合征以B细胞过度激活为致病标志，产生大量自身抗体，并与自身抗原相结合形成免疫复合物，沉积在多种器官组织内，触发后续免疫炎症过程，引起包括外分泌腺在内的靶器官结构和功能损伤。

干燥综合征属全球性疾病，在我国患病率为0.29%~0.77%，在老年人群中患病率为3%~4%，30~60岁为高发年龄，患病率呈逐年上升趋势，以女性多见，男女患病比为1∶22.9。该病起病隐匿，临床表现多样，除有因涎腺和泪腺结构受损、功能下降而出现口、眼干燥外，尚有外分泌腺体以外的其他器官受累出现系统损害者。研究表明，干燥综合征患者发展为淋巴瘤的风险比健康人高10~50倍，2%~9%的干燥综合征患者发展为淋巴瘤。

干燥综合征具有病程长、难治疗和高度异质性等特点，患者常表现为烦躁不安、焦虑、抑郁等不同程度的心理障碍，严重影响工作和生活质量。随病程推移，约1/3患者出现至少一次新发系统受累，影响社会生产力，使患者提前退休的发生率超出普通人群4倍，带来极大的社会负担。

治疗现状临床治疗不理想，缺乏针对性治疗药物。针对口、眼干燥，临床多采用人工泪液、人工唾液补充治疗，疗效欠佳。毒蕈碱激动剂（盐酸毛果芸香碱和盐酸西维美林）的使用在一定程度上缓解了干燥症状，但产生的不良反应以及不能延缓腺体破坏和疾病进程限制了其使用范围。此外，对于病情严重和病情进展较快的患者，西医使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等治疗，临床需警惕副作用，同时也存在卫生经济学方面的担忧。

类风湿关节炎

临床需求对类风湿关节炎患者而言，改善病情、降低疾病活动度、保持躯体健康、治疗达标是临床需求；对于以关节疼痛、肿胀、压痛、晨僵及关节功能受限等症状、体征为主要临床表现，以及抗风湿药应答不良的患者，缓解疼痛等与类风湿关节炎疾病相关的症状、体征是临床需求；对于以关节滑膜慢性炎症为主要表现的患者，延缓软骨与骨破坏、关节结构失常，以及因疾病进展所引起的关节活动受限、肢体残疾是临床需求；本病目前无法治愈，关节炎症症状长期存在，随病情发展最终会导致不可逆的骨关节破坏，并可伴随关节外损害，严重影响患者的生活质量及身心健康，改善生存质量是长期患病者的临床需求；治疗本病常用的化学药物具有明显的副作用，避免或减少药物不良反应（如胃肠道反应、肝功能损害、血细胞减少、皮疹等）是临床需求。

与临床需求匹配的中药研发临床定位缓解患者疼痛或与类风湿关节炎相关的临床症状、体征；单独使用或联合应用抗风湿药，达到临床缓解或降低疾病活动度，实现治疗达标率的提升；延缓疾病放射学进展；改善患者生存质量；在不加重病情的前提下，减少治疗本病常用的具有明显副作用化学药的使用时间、剂量或种类。

疾病状况类风湿关节炎是一种以侵蚀性多关节炎为主要临床表现的系统性自身免疫病，常表现为关节肿胀、疼痛、屈伸不利等。该病以小关节受累为主，受累关节以近端指间关节、掌指关节、腕关节最为多见；肘、肩、膝、颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累；还可出现关节外受累，引起间质性肺炎、心包积液、贫血等。目前认为该病发病原因与遗传、感染、性激素水平、环境等因素相关。基本病理改变为慢性滑膜炎和血管翳，逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。

类风湿关节炎在各年龄人群中皆可发病，25~50岁为好发年龄，未经治疗的类风湿关节炎致残率高，发病5~10年的致残率高达60%，并可伴随关节外损害，累及心、肺、肾等多脏器、多系统，严重影响患者的生活质量。该病全球患病率为0.46%，我国患病率大约为0.42%。人均年治疗费用约为1250.45元，属于典型的高社会负担慢性疾病。

治疗现状目前缺乏根治方法，临床治疗以控制关节炎症症状、改善体征、达到临床缓解或降低疾病活动、延缓关节破坏、保持躯体功能、减少并发症、提高生活质量为目标。治疗方法包括一般治疗、药物治疗、外科治疗，主要的治疗药物如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、激素、缓解病情抗风湿药（DMARDs）等均存在一定的不足。NSAIDs能够缓解症状，起效快，但不能控制病情的发展；长期应用激素副作用大，仅可作为短期桥接治疗药物；传统合成DMARDs一定程度上可以延缓和控制病情进展，但起效缓慢，且存在骨髓抑制、肝功能异常等风险。随着不同作用机制生物DMARDs药物的出现，为进一步控制病情进展、达到病情缓解带来希望。然而有数据显示，我国类风湿关节炎患者的临床达标率不足50%，即使使用生物制剂仍有10%的患者应答不良，部分得到充分治疗的患者仍出现骨破坏及并发症。较低的达标率、频繁发生的药物副作用、难以遏制的骨破坏及并发症发生仍是客观存在的治疗困境。一些已上市中成药能够缓解疼痛、肿胀、晨僵，改善乏力等症状，但药物疗效仍有待提高，药物不良反应亦有待优化，临床需要更多具有高质量循证证据的好药。

慢性非细菌性前列腺炎

临床需求对于前列腺周围或盆底区域的疼痛、坠胀或不适，缓解疼痛、改善症状是临床需求；对于出现阳痿、早泄、遗精等症状的患者，改善性功能是临床需求；本病病情复杂且反复发作，部分患者伴有焦虑、抑郁、失眠、记忆力下降等精神心理障碍，除改善较顽固的临床症状外，改善患者精神心理状态、提高生存质量也是临床需求。

与临床需求匹配的中药研发临床定位缓解患者前列腺周围或盆底区域疼痛；改善患者精神心理症状；改善本病引起的性功能障碍；改善患者生存质量。

疾病状况慢性非细菌性前列腺炎是临床常见病，好发于青壮年男性，占前列腺炎发病数的90%~95%；发病率为10%~15%，复发率为25%~50%，有50%的男性曾受到该病影响。该病发病机制尚未明确，病因复杂，寄生虫（如滴虫）、病毒、支原体、衣原体感染等也可引起前列腺炎症，前列腺的经常与反复性充血，也容易诱发该病。

慢性非细菌性前列腺炎以疼痛、排尿异常及精神神经症状为主要临床症状。疼痛症状主要表现为以前列腺为中心辐射周围组织的疼痛，常见于阴囊、睾丸、小腹、会阴、腰骶、股内侧等部位的疼痛、坠胀或不适感。排尿异常表现为尿频、尿急、尿痛、尿等待、尿道口异常分泌物（滴白）等。该病病情复杂、缠绵难愈、容易复发，患者普遍存在焦虑、抑郁、失眠、记忆力下降等精神心理障碍，部分患者合并有性功能障碍，出现阳痿、早泄、遗精等，严重影响患者身心健康和生活质量。

治疗现状目前缺乏特异性治疗方法，中医药治疗能够缓解疼痛，改善排尿症状，但使用中医外治及理疗等方法的患者依从性较差，已上市中成药用药周期较长，药物疗效仍有待提高，且较少兼顾治疗心理及性功能方面的问题，临床需要更多具有高质量循证证据的好药。

慢性心力衰竭

临床需求慢性心力衰竭病死率高、再住院率高，减少死亡/再住院、改善预后是临床需求；心肌重构是慢性心力衰竭发生发展的基本病理、生理过程，延缓或逆转心肌重构、改善心功能是临床需求；患者通常以呼吸困难、乏力和水肿为主要临床症状、体征，改善临床症状、体征是临床需求；心功能低下导致患者运动耐量受限，显著降低生活质量，增加运动耐量、提高生存质量是临床需求。

与临床需求匹配的中药研发临床定位减少患者死亡率/再住院率；延缓或逆转心肌重构，改善患者心功能；改善患者呼吸困难、乏力和水肿等临床症状、体征；增加运动耐量，改善患者生存质量。

疾病状况慢性心力衰竭是多种原因导致心脏结构/功能异常改变，使心室收缩/舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，是一种严重的进展性疾病，为各种心脏疾病的严重或终末期阶段。神经内分泌系统激活导致心室重构是主要发病机制。慢性心力衰竭患者常有呼吸困难、疲倦、乏力、运动耐量下降、咳嗽、咯痰、腹胀、纳差、恶心、呕吐、尿量减少、下肢水肿等症状，部分病情严重患者可出现反复发作心衰、长期住院、等待心脏移植、恶病质等情况，严重危害患者身体健康，影响生活质量，并给家庭、社会带来沉重的经济负担。

欧美流行病学数据显示，慢性心力衰竭成人患病率为1%~2%，并随年龄增长而增加，70岁以上患病率可达10%。慢性心力衰竭患者面临病情突然恶化的风险，需紧急入院治疗，是65岁以上患者住院的首要原因。在全球2600万例心衰患者中，83%的患者因急性心衰发作至少住院1次，43%的患者至少住院4次。在美国和欧洲，每年大约有100万人因心衰住院，平均住院时间为5~10天。美国2012—2018年医疗记录显示，慢性心力衰竭患者平均直接医疗总费用为9290美元/月，我国慢性心力衰竭患者次均住院费用为8968元，年人均住院费用则高达29746元，慢性心力衰竭患者的高再入院率和高医疗成本已成为全世界共同面对的难题。随着对该病发病机制认识的不断更新，多种全新机制药物不断出现，提高了患者的生存率，但患者4年死亡率仍达50%，严重患者1年死亡率高达50%。

治疗现状目前西医主要给予血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等改善预后的治疗。此外，伊伐布雷定、洋地黄制剂、血管扩张剂、能量代谢药物也有助于改善症状及提高患者生活质量。心脏植入型电子器械治疗提高了患者的生存率，但患者本身疾病进展程度、合并症情况、药物不良反应对心衰预后的影响仍然是临床面临的难题。一些已上市中药制剂对该病有效，但疗效仍有待提高，临床需要更多具有高质量循证证据的中药。（中华中医药学会供稿）