B证企业扛起全生命周期责任|许可_新浪财经

转自：中国医药报

药品上市许可持有人制度全面实施以来，B类药品生产许可证数量大幅增加，药品委托生产日趋活跃，医药行业资源配置效率显著提高，但同时也暴露出B证企业主体责任意识欠缺、风险管控能力参差不齐、各方权责划分不清等诸多隐患。基于上述背景，国家药监局于2023 年10月23日发布《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》，旨在进一步落实持有人委托生产药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全

□ 刘鹤

随着药品上市许可持有人制度（以下简称MAH制度）落地实施，我国药品委托生产活动日趋活跃，持有B类药品生产许可证（以下简称B证）的企业对受托生产企业管理不足、关键岗位人员配备不到位等问题也逐渐显露。

2023年岁末，国家药监局开展了药品委托生产专项督导检查，此项督导检查将持续在全国各地进行，当前B证的审批和B证企业委托生产检查全部从严。

湖北省武汉市是此次督导检查的重点地区之一。“在检查中，我们发现B证企业质量管理能力良莠不齐，这为药品质量安全埋下了隐患。”参与此次检查的湖北省药监局武汉分局的检查员周汉青表示。业内人士也指出，加强对受托生产企业的质量管理，成为当前B证企业健康发展的重中之重。

B证企业问题凸显

MAH制度从2015年开始试点，到2019年新修订《中华人民共和国药品管理法》实施后全面落地。

由于将药品上市许可和生产许可进行了“解绑”，在MAH制度下，药品上市许可持有人（以下简称持有人）可以自行生产药品，也可以委托生产。而那些没有生产能力进行委托生产的持有人，就是业内俗称的纯B证企业。

“近两年来，纯B证企业数量增长很快。”一位业内人士表示，“我国实施MAH制度的初衷，是想鼓励企业进行药品研发创新，让研发型企业不用自建生产基地就能拿到创新药物的上市许可。但从我个人了解的情况看，目前真正做研发的纯B证企业怕是不足一半。”

数据显示，目前全国纯B证企业数量已超过1100家。

据介绍，除了部分没有生产能力的研发型企业申请成为B证企业外，一些药品经营企业或投资型企业也通过转让拿到产品注册证成为B证企业，再将产品委托给其他企业生产；也有个别企业是将获得B证作为融资、征地的途径，实际上并不打算真正进行委托生产。

“在实际的监管过程中，我们发现，部分B证企业对受托生产企业的质量管理能力存在短板。”周汉青说，例如，有的企业责任意识薄弱，缺乏生产管理经验；有的企业委托生产质量管理体系不健全，关键岗位人员配备不足或配备的关键岗位人员专业素质欠缺；有的企业对相关法律规范理解不透彻，导致对受托生产企业失于管理，等等。

为保障药品全生命周期质量安全，2023年10月，国家药监局发布了《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称《公告》）。《公告》进一步落实持有人委托生产药品质量安全主体责任，对B证的生产质量管理、关键岗位人员等方面提出更细致的要求。

文件一出，在业内引起强烈反响。北京、安徽、海南、江苏等地有关部门相继举办药品委托生产管理培训班或经验交流会，以帮助B证企业正确发力。

加强专业人员配置

在一些B证企业已经对照《公告》相关要求，补齐质量管理短板的同时，有B证企业对《公告》的新要求犯难，不知该如何操作。

“B证企业对受托生产企业形成健全有效的管理，离不开一个包含懂质量、懂生产、懂技术工艺以及懂法规的专业团队。”上海安必生制药技术有限公司董事长雷继峰表示。

“药品委托生产工作的环节多且复杂，技术转移、生产、放行等一系列过程都需要专业团队紧密关注。”拜耳医药保健有限公司质量负责人陈岩在2023年12月北京市B证企业监管与检查会议会议上表示。

以技术转移为例，其质量直接关系着药品商业化生产药品质量的稳定、可控。华润双鹤药业股份有限公司质量负责人阎明认为，技术转移的本质是进行差距分析，在通过识别、预估接收方现有情况与转出方的技术要求或预期标准之间的差距及潜在风险，专业的团队可以据此制定相应的控制措施，保障药品生产各环节顺利推进，把控药品质量。

但包含质量、生产乃至研发人员的专业团队，配齐的难度较大，要么高价从持有A类药品生产许可证的企业“挖人”，要么自己花时间培养人。

对于部分想挣快钱的B证企业来说，既做不到花时间培养，也不想高价挖人，于是在实际运营中出现了这样一幕：只在应付检查时临时聘用一批符合要求的人员，其后又将其辞退，重新聘用工资成本低的“不达标”人员。

“关键岗位人员的流失会对企业的药品质量带来风险，B证企业应重视质量、生产等关键人员的资质和稳定性。”周汉青说。

据悉，《公告》发布后，很多B证企业纷纷加强质量管理团队的建设。一家产品正处于研发阶段的企业负责人表示，该企业正在进一步完善自己的专业人员团队，以便后期能够顺利开展药品委托生产工作，把控药品生产质量。

谨慎选择受托方

“药品出现任何问题，B证企业都负有主体责任，且B证企业药品生产的技术、文件甚至保密性材料都要转移给受托生产企业，因此受托企业的遴选非常关键。”陈岩表示，受托企业的生产设备、人员配置、质量管理能力等，对于药品能否顺利生产、质量能否得到保障、最终能否上市至关重要。因此，B证企业对每家受托生产企业都要进行严格的尽职调查，调查范围包含企业的资金、生产设备、空调系统、不良信用记录、人员专业素质等。

“这就像是在找一个终身伴侣。”山东新华制药股份有限公司（以下简称新华制药）副总经理刘雪松也持同样观点。

“新华制药常年接受B证企业的委托生产。”刘雪松认为，B证企业和受托企业是平等的合作关系，在遴选合作伙伴过程中，应选择与自身“三观一致”的企业，即双方在企业文化、质量文化及质量行为上保持一致，双方管理层相互认可，在提升药品质量上有共同的追求。

此外，B证企业出于对委托生产成本的控制，往往倾向于开出低价的受托方。对此，刘雪松认为，B证企业应该考虑价格，但价格不是唯一的考虑因素。因为受托企业要确保风险防控体系的有效运行以及药品生产质量，一定会有相应成本的产生。

值得注意的是，为了能够给B证企业提供更好的生产方案，有些受托生产企业从原先的合同定制生产企业（CMO），逐步向合同定制研发生产企业（CDMO）转型，不再仅按照B证企业提供的工艺进行生产，而是主动参与到B证企业对药品生产工艺的优化创新中。

陈岩还表示，在完成受托生产企业筛选等相关工作后，B证企业还要与受托生产企业签订质量协议和委托生产协议，明确双方责任及义务；定期对受托企业进行审计及人员培训；严格控制产品放行等，确保药品生产的各个环节均严格合法合规。

刘雪松则建议，B证企业与受托企业要建立多层级的沟通机制，及时交流生产进展、质量问题、风险管理等事项，讨论委托生产过程中的偏差及解决办法，以实现对药品质量全流程的跟进。