中山医院骨科团队在脊柱转移性肿瘤研究方面再获新进展！创新性提出增强非小细胞肺癌脊柱转移瘤免疫原性的新策略_新浪财经

转自：上观新闻

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，约30%-36%的NSCLC晚期患者会出现脊柱转移。NSCLC脊柱转移瘤具有高恶性度、生长迅速的特点，常伴有多种并发症且容易复发，使得传统的放化疗和手术等治疗手段效果有限。研究表明，患有NSCLC脊柱转移瘤的患者中，有骨转移和无骨转移者的1年生存率分别为5%和37%。尽管免疫检查点阻断（ICB）治疗在癌症治疗中展现出显著的效果，但由于NSCLC的免疫原性较差，ICB治疗在此类癌症中的缓解率仅为30%左右，在伴有骨转移的患者中，ICB治疗的疗效进一步降低。当前，对于NSCLC在转移过程中免疫逃逸机制尚不清晰，因此亟须探索更有效的干预策略以增强肿瘤细胞免疫原性，并有效治疗脊柱转移瘤。

2023年11月14日，复旦大学附属中山医院董健教授团队于国际顶尖纳米材料期刊《ACS Nano》（IF 17.1）在线发表了题为“Golgi Apparatus-Targeted Photodynamic Therapy for Enhancing Tumor Immunogenicity by Eliciting NLRP3 Protein-Dependent Pyroptosis”的研究成果。该研究开发了一种高尔基体靶向光动力策略，通过精确定位细胞器来诱导NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 （NLRP3）的激活，以促进随后细胞内促炎内容物的释放，从而产生炎症风暴以增强先天免疫力。此外，这种急性NLRP3上调还激活了其下游经典半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）依赖性焦亡，以增强肿瘤免疫原性，触发适应性免疫，有效激活抗肿瘤免疫和长期免疫记忆。

本研究基于硫酸软骨素-二氢卟酚e6（ChS-Ce6），通过简单且可重复的制备过程报道了一种具有良好水溶性和高尔基体靶向能力的自组装纳米囊泡，以探索其潜在的作用机制。对于ChS-Ce6聚合物，其亲脂侧链通过分子间疏水相互作用插入纳米囊泡的疏水核心，而纳米囊泡表面的亲水主链是实现肿瘤和高尔基体靶向的靶向配体。研究证明了ChS-Ce6纳米囊泡可以有效地实现肿瘤积累，且全身无明显毒性。从机制上讲，这种高尔基体靶向PDT可以强烈促进 NLRP3 的激活，随后依赖caspase-1释放促炎细胞因子，并通过 GSDMD 依赖的细胞焦亡的经典炎症小体途径，最终导致癌细胞中的免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突状细胞（DC）的成熟，增加肿瘤中细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润，并激活持久的免疫记忆。通过进一步体内外实验证明，ChS-Ce6自组装纳米囊泡有效地抑制了肺癌脊柱转移瘤的生长复发，延缓了小鼠脊柱骨质破坏和瘫痪。这种精确靶向高尔基体重塑先天免疫中高度炎症的肿瘤杀伤环境和诱导适应性免疫中免疫原性焦亡的策略可以有效促进癌症治疗，并为细胞器靶向纳米治疗提供技术。这项研究成果有望为脊柱转移瘤患者的治疗提供新的方法。

董健教授团队长期致力于脊柱转移性肿瘤的临床和基础研究，近期在《Advanced Materials》《Advanced science》《Biomaterials》《Advanced Healthcare Materials》等杂志上发表了一系列相关研究。本文是团队发表的又一创新性成果，复旦大学附属中山医院董健教授、复旦大学附属中山医院江立波副研究员为本文的共同通讯作者，复旦大学附属中山医院胡志超博士为本文第一作者。该课题得到了国家自然科学基金、上海市科委“技术创新行动计划”等项目资助。