首个国产自主研发生物新药在美国获批内幕：一场赌局与迟到的胜利

　　记者 | 黄华

　　编辑 | 谢欣

　　北京时间10月28日的凌晨4点，远在美国马里兰的君实生物副总经理姚盛发了一条微信朋友圈——据说，这是他第一次发朋友圈，庆祝君实生物的特瑞普利单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于鼻咽癌治疗。而这也是第一个被FDA批准的中国产PD-1单抗，也是第一个被FDA批准的自主研发的国产原创生物新药。

　　姚盛2014年加入君实生物，主要负责临床候选物和转化医学研究。目前他常驻马里兰。这里也是FDA办公室所在地。大洋彼岸的他没能保持其以往的冷静。他不仅有些许手抖，还因为身在海外和国内存在时差。在北京时间凌晨三四点发出信息后，他静静地又无比喜悦地等待着安静的公司群里同事们的醒来。

　　尽管早有心理预期，而在这一刻真正来临之际，姚盛还是觉得“由衷的喜悦”。

　　同一时刻的大洋此岸，正在北京出差的王刚也收到了消息。在凌晨三点多醒来后，他再也睡不着了。王刚甚至觉得，FDA就应该更早地发出公告，这样的话，“我就可以不睡觉了”。王刚也是君实生物的副总经理，他还是这家公司的首席质量官兼工业事务高级副总裁。

　　特瑞普利单抗是国内第一个获批上市的国产PD-1类药物。2018年12月它在国内获批用于治疗末线的黑色素瘤，由此掀开了中国PD-1市场的内卷之路。而如今，它也成为了第一个FDA获批用于治疗鼻咽癌的PD-1。

　　特瑞普利单抗

　　10月28日中午，上海的一家饭馆内，张卓兵、熊俊等人聚在一起。其中，张卓兵是君实生物副总经理，熊俊是这家公司的董事长。而在同一时间，总经理李宁因为一夜没睡，正在家里补觉。

　　鲜为人知的是，这场“出海”的梦想前后持续了十年，从旧金山到上海、苏州、再到马里兰，途中经历了各项从零到一的困难，而它本应在一年半之前就得以实现。

　　“我只会做肿瘤免疫”

　　在君实生物的高管团队中，姚盛是和PD-1有着最多渊源的那一位，他甚至笑称自己“只会做肿瘤免疫”。而在他看来，他们已经足够幸运。

　　姚盛讲述的“幸运”并不是在对岁月吹嘘拍马。因为如果回顾他个人的职业生涯和特瑞普利单抗的开发经历就会发现，这其中确实有太多无法复制的机缘。

　　2002年，姚盛加入了导师陈列平的实验室，后者由于在全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用，并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路来治疗癌症这一方法，虽然抱憾未能在几年前获得诺贝尔奖，但向来素有“PD-1之父”的美名。

　　2005年之后，姚盛参加了第一个PD-1药物的一期临床试验，这款来自百时美施贵宝（BMS）的产品便是后来大名鼎鼎的“O药”——纳武利尤单抗。这段经历让姚盛对PD-1药物的临床前开发以及临床开发有了珍贵的整体了解。

　　后来，姚盛加入了陈列平在美国成立的生物技术公司Amplimmune，正式进入了产业界。2011年，Amplimmune被阿斯利康收购，但可惜的是，阿斯利康在当时并没有跟进PD-1项目。于是，姚盛和他的几位校友们产生了自己创业的想法，就在马里兰，就做PD-1。在今天看来，这显然是一次正确的选择，但姚盛也承认，“我当时除了PD-1可能也不知道别的什么东西”。

　　2013年中，在创始成员张卓兵等人的游说下，投资人出身的熊俊选择押注这群来自美国的博士们，君实生物开始在上海、旧金山与马里兰运行起来。

　　具体而言，姚盛要负责PD-1从功能筛选开始的体外筛选工作，以及在药物体内的药效以及安全性的工作。当然，随后随着特瑞普利单抗海外申报的计划推进，他又逐步开始负责特瑞普利单抗在美国临床进展，并参与了特瑞普利单抗在国内的临床设计和进度掌控。

　　2014年前后，特瑞普利单抗成功在旧金山的实验室“出生”了，随后又在国内完成了一系列工艺开发，使其成为了一款正在的在研新药。而从一开始，姚盛们就希望这款在旧金山出生的PD-1实现在美国上市，也就是业内常说的“中美双报”。除了商业上的考量外，他也希望中国人做出来的生物创新药能够获得全球最严格药品监管机构的认可。抛开姚盛用言语组织出的理由，这位谦虚的科学家没能直接挑明——哪个身处盛世的有志青年不想征服更广阔的世界。

　　而作为和PD-1非常有渊源的人，姚盛团队在特瑞普利单抗的分子结构层面就做足了功夫。它也使得这一产品在设计之初，就有要成为最好药物的理想。

　　2014年底，君实生物提交了特瑞普利单抗的临床研究申请，2016年3月，这款药物正式在国内进入临床阶段。但是在2016年，百时美施贵宝与默沙东的PD-1在海外的临床研究已经有了进展，这就迫使姚盛改变君实的研发策略。也就是，为了不和K药（默沙东的帕博利珠单抗）、O药的适应症“撞车”，特瑞普利单抗在美国的适应症申报就要有所取舍。

　　最终，姚盛与同事们选择了以鼻咽癌为突破口。

　　选择鼻咽癌的道理也很简单，鼻咽癌在美国是非常罕见的瘤种，其存量患者约1万例，每年新增患者约2000例。这使得特瑞普利单抗能够尝试去申报罕见病或者是突破性疗法（BTD）等认证，从而加速临床与审批的速度。

　　不过，由于疾病发生率非常低，有非常大的可能会出现没有足量患者能被纳入临床研究的情况，通过和FDA的交流之后，FDA认可君实生物用美国以外的数据，即中国叠加东南亚数据来支持这一产品在美国的上市。

　　君实生物随后获批开展了两个临床试验，一个是特瑞普利单抗单药治疗二线晚期鼻咽癌；另一个是和化疗联合一线治疗晚期鼻咽癌。一个是单药适应症，一个是联合适应症。需要说明的是，想在FDA获批，单药需要很大的安全性数据库。

　　2016年12月，特瑞普利单抗鼻咽癌注册临床启动，随后君实生物又设计了一个对照三期试验。之所以要这么做，是因为无论是在当时中国还是美国的要求，单臂注册想是想上市，要必须有一个对照三期作为确认实验。

　　随后的几年，姚盛开始了与FDA的反复沟通。试验怎么做、要入组多少病人、达到什么样的结果产品才可以上市。这个讨论的过程像是一场赌局，相当于申报方在尚未开展临床的时候就笃定地说，其准备开展这样一个试验，预期能实现这样的结果，询问FDA是否认可，如果认可，赌局开始。

　　作为一场赌局，这个试验有可能完不成，也有可能在出结果的那一刻猛然发现药效奇差无比。但巨量的真金白银、患者实实在在的接受药物治疗，这些都不可逆。而实际上，默沙东与诺华的PD-1在鼻咽癌适应症上，收获的都是一场惨败。

　　FDA的反复

　　在迈过临床试验这道坎后，与FDA的沟通依然没有结束，接下来的主要工作将交给君实生物的注册部门。

　　李次山是在2020年11月加入君实生物的，他也是君实生物在北美第一个注册方向的员工。3年来，君实生物在北美的注册部从只有一个李次山，变成了一个6人团队。

　　作为亲历申报全程并最早知晓FDA态度的人之一，在官宣之前李次山就觉得，这事十拿九稳。

　　在加入君实生物之前，李次山当过FDA的审评员，他也是姚盛和冯辉的旧识，共同在阿斯利康旗下的MedImmune工作过。当得知君实生物特瑞普利单抗有FDA申报计划的时候，李次山接下了橄榄枝。

　　李次山加入君实生物的时间节点，正是君实生物的“大日子”。

　　姚盛非常清楚地记得，在2020年11月，君实生物和FDA开了名为“Pre-BLA meeting”的一场会议。BLA是一个医药领域的专业术语，也就是“生物制品许可申请”。当药企提及“BLA”之时，往往意味着它有一款生物制品的新药要递交上市申请了。

　　因此，君实生物和FDA敲定召开该会议也意味着，公司已经做好了相当的心理准备来接受审评。通过这场会议，君实生物能够确认特瑞普利单抗需要提交哪些材料才能接受审评。

　　2021年3月，君实生物开始的滚动提交特瑞普利单抗的上市申报材料。半年后，各项材料都已提交完。由于特瑞普利单抗此前已经拿到了FDA的突破性疗法和优先审评等资格，如果一切顺利，它的审评必须在8个月内完成，而非常规状态下的12个月。

　　因此，特瑞普利单抗的最终审评日期本应是2022年4月。而在这个日期之前FDA必须给出结论是否批准。

　　李次山进入君实的时候，公司已经在准备开Pre-BLA meeting了，按照最正常的情况，他接下来的工作应该就是三步——开会、交材料、等获批。

　　然而，后续特瑞普利单抗的每一步，都很曲折。在挑战FDA的批准信（FDA approval）之前，李次山收到过来自欧洲药物管理局的批准信（EMA approval），他完全没想到自己“人生第一张FDA approval”会这么难拿。

　　之所以出现了诸多困难和阻滞，主要有两方面的原因。一是从政策环境上看，近些年FDA的审评政策确实在慢慢变化。事实上，在鼻咽癌的同期，君实生物也希望通过单臂试验申报尿路上皮癌和一线肺癌，也和FDA方面有过沟通，但没有成功。

　　而用李次山的话总结就是，特瑞普利单抗正好撞上了FDA几次关键的审评政策形势变化。但利用两项突破性疗法的特别通道，团队争取到了和FDA更多充分沟通的机会。李次山回忆，算上正式和非正式的会议，在整个申请过程中，和FDA之间的会议估计得有十来次。远远超过了常规药品上市申报阶段的会议次数。

　　起初在2020年的11月，FDA同意君实生物只需要申报一个适应症，也就是二线鼻咽癌上市的申请，也同意了君实生物的单臂试验（即无对照组）提交方案。但到了2021年4月，FDA肿瘤学卓越中心的创始主任Pazdur于《新英格兰》杂志发文，认为PD-1单臂实验的门槛过于低了。此事后FDA紧急开会告知君实生物，要求提供三期确证性研究的数据作为申报材料。

　　幸运的是，君实生物当时已经做完了三期的确证性研究。但是，试验做完和提交的材料并不是一件事，君实生物当时显然还没整理好这部分材料。FDA 的这次“改口”使得李次山不得不对原先已经提交的材料进行大量补充。

　　而波折还没完，2021年6月，FDA批准了2003年以来的首个治疗阿尔茨海默病的新药，但由于FDA咨询委员会在此前对这款药给了否定意见，美国国内也出现了一些质疑FDA批新药是否太“松”了的声音。

　　又半年后，2022年2月，FDA就礼来和信达生物合作的PD-1信迪利单抗的上市申请召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议。会议中对数据来自中国的产品，提出了希望补充临床试验的意见。

　　这些都给君实生物带来了有形或无形的压力。

　　在特瑞普利单抗等待最终获批的日子里，李次山说自己“比想象得还要平静”。不过，在特瑞普利单抗官宣获批的当晚，他还是失眠了。他说自己“脑海里过电影似的闪现过去三年的一些场景，以及一起共事的同事们”。

　　一场迟到的胜利

　　回顾过去三年的申报过程，李次山认为FDA坚持了自己的科学性原则，follow data（遵循数据）令他印象深刻，“只要你的数据是扎实的，可信的，那么FDA会根据这个数据来做出决定，给出一个公允的结果”。

　　除了FDA变化的态度外，特瑞普利单抗的批准被延迟了一年半的另一大原因在于生产端。准确来说，是一个叫做“FDA生产现场检查”的项目。

　　生物药由于其特殊性，一向有“过程即质量”的说法，这句话所强调的实际便是生物药在生产上的高难度以及生产对于质量把控的重要性。因此，FDA不仅要通过临床部分的材料确认产品的安全性、有效性，还有通过生产检查来确认药品后续能否实现质量可控的生产。

　　王刚是君实生物生产与质量的负责人，在中国医药产业界他可谓是一位知名人物。2012-2016年间，他曾是FDA在国内的代表，负责FDA与国内的监管机构、企业们的沟通，并帮助提升中国药审的监管水平，此后他加入了国家药品评审中心任首席科学家。2019年下半年，王刚加入药明生物，正式来到企业。

（王刚（右立者）在工作中。  君实生物供图

　　其实，王刚与君实生物总经理李宁是在FDA的老同事了，早在2017年，借着一次开会的机会，李宁开着车把刚刚回国的王刚载去了上海临港看工厂。在经历了“老远老远”的一段路程后，王刚看到了一片工地、地基以及厂房的大柱子。在那天，和王刚、李宁一起看工厂的还有君实生物临港生产基地负责人谢皖。这三个人戴着安全帽，坐在一个铁皮搭建的临时工棚里看图纸，研究设计是否合理。

　　由于希望直接参与创新药开发，2019年，王刚正式加入君实生物，而当时那个需要头顶安全帽才能进入的施工场地也已经盖好了。

　　整体而言，FDA的生产检查主要有两个部分，除了向FDA递交材料，另一个就是现场检查。现场检查之际，FDA会通过现场观摩和提问的方式，来考察一家公司是否具备商业化生产的能力、它是否按照要求等进行生产、此前提供的文件数据是否可靠等等。

　　而为了应对现场检查，王刚还是带领君实生物做了大量的准备。比如，首先要将公司的生产和质量现状和国际监管标准做对比，找出4年间的商业化生产存在的差距在哪里并整改，同时回顾了4年的所有偏差、超标结果（OOS）、变更等。在这个过程里，王刚请了国际知名的专家进行了五轮模拟审计来找差距。生产和质量团队更是在两年内翻译了二千多份超过一千万字的文件，建成双语话文件体系。这已经是巨大的工作量。

　　为了准备FDA专家现场可能的提问，王刚团队还准备了300多份问答迷你PPT，中英文对照。

　　2021年8月，君实生物完整递交了特瑞普利单抗的FDA申报材料。于是，在2021年的第四季度，公司就在不断地和FDA沟通。但随后问题来了，由于疫情影响，这个时间点上，FDA的人来不了中国了。

　　实际上，按照最初定下来的2022年4月底这个审评最后截止日期，在当时王刚觉得FDA怎么也该来了。即使是再拖延，最晚在2021年底前或是在2022年初，也应该来了。

　　不过，面对着不断地沟通和询问，FDA最终也没能给出确切的来访日期，也始终无法给一个确定的时间，甚至不能确认是远程检查还是现场检查。回复中唯一确定的内容是：生产检查一定要进行。

　　期间，君实生物甚至在工厂附近包下了一家酒店，计划只提供给FDA的工作人员，确保两点一线。但直至最后，FDA也没有来人。

　　2022年2月，FDA进行了第一次的远程检查，而到了今年年初，FDA最终回复，还是要做现场检查。再经历了无数的波折后，FDA最终确定在今年的5月15日到26日，对君实生物进行为期10个工作日生产现场检查。如果加上2022年2月14号到2月24日这个期间的线上远程检查，整个生产的线上线下检查一共4周。

　　5月26日，也就是FDA来君实生物现场检查的最后一天。当天，为了能早一点结束工作，FDA的工作人员甚至没有吃午饭就开始写缺陷事项。在打印最终报告的时候细心的王刚发现，那张叫483的缺陷项文件很薄，估计就只有两页纸。考虑到两页纸的前面一页多应该都是公文形式，猜测缺陷内容一定很少，王刚心情一下大好。

　　在众人聚集的房间里，王刚拿出了早已准备好的冰淇凌蛋糕，开始了提前庆祝。

　　最终，今年5月君实生物收到的结果就是三个已于解决的缺陷项。根据FDA要求，公司在15个工作日就顺利完成了回复和整改。王刚表示，“我们写出了非常详细的回复，三个问题我们写了20多页的正式回复，这还不包括附加材料。”

　　但他认为，特瑞普利单抗的获批过程至少被“晚了一年”。从他监管的工作方面观察，FDA迟迟不来犹如在拖垮已处于最佳运动状态等待上场比赛的运动员，“尽管我们的日常生产还在继续，但无限期延迟还是会让人从心理上疲塌下来，团队成员的稳定性也受到一定影响”，并且，在这个过程中间，还有相当多的焦虑、不安以及困惑，“我每一天心情都不怎么样”。

　　还好，他们都等来了最好的结果。

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责任编辑：王涵