淋巴瘤新药为患者深度缓解提供优解

淋巴瘤新药为患者深度缓解提供优解
2023年09月14日 21:36 科技部网站

转自:中国科学报

新药的不断出现使慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)治疗模式不断发展,而布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)的出现,使CLL/SLL治疗模式从化学免疫治疗为主的有限期治疗进入BTKi的无限期治疗。随着抗CD20单克隆抗体、BCL-2抑制剂等靶向药物的加入,CLL/SLL治疗模式的一个热点是向以BTKi为基础的有限疗程联合治疗模式转变。

BTKi联合化学免疫治疗,是一种新型可及的方案。国外新近研究指出,该方案5年的长期随访结果和国内近3年的随访结果均显示该方案对于没有高危不良因素(TP53突变和/或缺失、复杂核型等)的患者疗效显著,缓解更深,可实现停药并长期生存。

奥布替尼具有更高的CR率、更深的缓解深度,助力更稳停药。奥布替尼有限疗程/固定周期联合方案探索研究已显现出良好结果,可作为有限疗程联合治疗方案的优良组合。

9月15日是世界淋巴瘤日,为了解当前淋巴瘤治疗的最新进展,《中国科学报》记者专访了江苏省人民医院血液科主任李建勇教授。

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李建勇(受访者供图)

《中国科学报》:目前,有限疗程/固定周期治疗已成为CLL研究探索的热点。相较于持续治疗,有限疗程/固定周期治疗模式在CLL治疗中有何意义?这种模式是否会成为未来CLL治疗的主要模式?

李建勇:CLL/SLL有限疗程/固定周期治疗广义上有两种模式。第一种模式是确定好治疗周期数的有限疗程,如既往化学免疫治疗的FCR、BR方案等。在新药范畴下,该治疗模式被列入临床试验和指南推荐中,包括比较BCL-2抑制剂联合CD20的CLL14研究的一年期有限疗程,或BTKi和BCL-2抑制剂的CAPTIVATE研究与GLOW研究整体治疗模式。

第二种模式更进一步,是微小残留病灶(MRD)驱动下的有限疗程,不光看患者的整体治疗效果,更注重患者在治疗过程当中所达到的缓解深度,根据设定的终点确定有限周期治疗的时间长度。如果早期达到深度缓解,该部分患者可能接受治疗的时间长度会更短,达到停药的时间长度会更长,所以这是一个非常有意义的探索的方向。

CLL治疗在进入靶向治疗时代之后,特别是BTKi单药治疗模式带来的长期药物暴露可能会存在药物耐受性、经济负担等问题,因此一些年轻患者或老年体能状态较好的患者,对有限周期/固定周期的需求不断提高。未来CLL治疗过程当中,整体治疗模式会逐渐变成主要模式之一。

《中国科学报》:目前都有哪些有限疗程/固定疗程的方案?其中BTKi联合免疫化疗的固定疗程方案是否有其现实价值?

李建勇:在新药时代下,有限疗程/固定疗程主要分三大类。第一类是BTKi联合化学免疫治疗,实际上在2016—2017年,美国MD Anderson中心已运用和探索;第二类是BTKi联合BCL-2抑制剂,或者在此基础上加CD20抗体,已开展多个Ⅲ期随机临床以及Ⅱ期单臂探索性研究;第三类是BCL-2抑制剂联合CD20抗体,主要以CLL14研究和MURANO研究作为代表性研究。

BTKi联合化学免疫治疗具有重大的现实价值。首先,患者接受BTKi联合BCL-2抑制剂,经济负担较重。其次,BTKi联合FCR方案,不论IGHV是否突变,如不合并TP53异常,临床实际上有等价的疗效。同样,在BTKi联合FCG方案的早期探索队列中,特别是在体能状态良好的IGHV突变患者中,3个疗程联合化学免疫治疗,就能达到较高的MRD阴性,绝大部分患者能够达到一年期的停药状态进入随访。因此,不管是结合中国国情,还是结合疗效数据,有限疗程/固定疗程都有进一步探索的价值。

《中国科学报》:探索不同药物联合进行有限疗程/固定周期治疗已成趋势,奥布替尼联合FCG的有限疗程方案也是备受关注的联合方案之一,这个方案的理论依据是什么?

李建勇:奥布替尼是第二代BTKi,相较第一代,临床研究数据证实其不良反应事件相对少,特别是心脏不良反应事件;此外,在同样的随访时间内,从单药BTKi角度,完全缓解(CR)率以及MRD阴性获得存在优势。当奥布替尼联合FCG(伊布替尼+氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗)治疗后,随着第三代CD20抗体(奥妥珠单抗)的加入,从MRD阴性和CR率看,有更进一步的协同和提升作用。同样奥布替尼可能并不会影响到CD20抗体的ADCC(抗体依赖的细胞毒性)作用。因此,奥布替尼有限疗程联合治疗方案在整体疗效上有比较突出的效果。

目前该临床研究进展非常顺利,即将入组结束。初步的CR率和MRD的效果分析显示出令人满意的治疗效果。期待在长期随访之后,真正看到从这个方案当中获益,并达到临床治愈的患者。

《中国科学报》:患者对于免疫化疗联合方案接受度如何?哪些CLL患者适合采用联合免疫化疗的固定周期治疗?面对多药联合方案,如何更好地管理患者?

李建勇:目前,很多患者都在关注和问询联合免疫化疗。在进行联合免疫化疗的固定周期治疗之前,应对患者的合并症、体能状态、合并用药等进行详细的调查和思考。联合化学免疫治疗适用于年轻的、体能状态良好、没有明确合并症的患者。当然,年龄在65~75岁之间,如果没有合并症且体能良好,实际上也可以挑战,并联合BR(苯达莫司汀和美罗华组合的化疗)等方案。

在多药强强联合的方案中,关注患者的预防用药、依从性、整体支持治疗等都非常重要。总体而言,联合治疗方案在有效和安全的情况下,随着应用例数越来越多,经验不断累积,将让更多的患者获益。

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